La científica que investiga la mutación genética de su hija
El trastorno neurológico que afecta a Yuna es el objeto de estudio de su madre, la genetista Soo-Kyung Lee
Yuna Lee tenía 2 años y había desarrollado un padecimiento médico misterioso y aterrador cuando su madre recibió el correo electrónico de un doctor. La niña tenía convulsiones estremecedoras y llanto inconsolable; no podía hablar, caminar ni ponerse de pie.
“¿Por qué está sufriendo tanto?”, se preguntaba su madre, Soo-Kyung Lee, angustiada. Ningún escaneo cerebral ni las pruebas genéticas ni los exámenes neurológicos habían aportado respuesta alguna. Sin embargo, ese correo electrónico dejó pasmada a Soo-Kyung: en él, un médico sugirió que Yuna podía tener una mutación de un gen llamado FOXG1.
“Sabía qué gen era ese”, dijo Soo-Kyung. Es probable que el resto del mundo no hubiera tenido idea, pero ella es especialista en genética cerebral. De hecho, es “una estrella” en ese campo, a decir de Robert Riddle, director del programa en neurogenética del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. Durante años, Soo-Kyung, bióloga del desarrollo en la Universidad de Salud y Ciencias de Oregon, había trabajado en temas relacionados con la familia de genes FOX.
“Sabía que el gen FOXG1 es crítico para el desarrollo cerebral”, comentó. También que las mutaciones nocivas del FOXG1 son sumamente raras y que, por lo general, no son hereditarias: el gen muta espontáneamente durante el embarazo. Hasta ahora solo se sabe que alrededor de 300 personas en el mundo tienen el síndrome FOXG1, una enfermedad que apenas fue identificada como un trastorno por sí mismo. Las expectativas de que su promundo pia hija la tuviera eran infinitesimales.
“Es una historia sorprendente –comentó Riddle–. Una investigadora que trabaja en algo que podría ayudar a la humanidad y resulta que lo que investiga afecta directamente a su hija”.
De repente, Soo-Kyung, de 42 años, y su esposo, Jae Lee, de 57, otro genetista especializado del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, pasaron de ser científicos objetivos a padres de una paciente, desesperados por obtener respuestas.
Se vieron inmersos en un mar cambiante de mutaciones genéticas identificadas hace poco, diagnósticos recién descubiertos y respuestas que daban lugar a nuevas preguntas. La nueva capacidad para secuenciar genomas ha impulsado un avance acelerado de la genética, ya que vincula enfermedades que dejan perplejos a los expertos con mutaciones específicas, que son a menudo aleatorias y no heredadas de los padres.
Una nueva investigación muestra que cada año unos 400.000 bebés de todo el presentan trastornos neurológicos ocasionados por mutaciones aleatorias, explicó Matthew Hurles, director de genética humana del Wellcome Trust Sanger Institute. Los médicos creen que, a medida que se reduzca el costo de la secuenciación, más niños recibirán diagnósticos específicos, como el síndrome FOXG1.
Yuna es ahora una pequeña de 8 años que todavía usa un mameluco propio de niños de menos de 2 años, por encima del pañal. “En términos cognitivos, tiene unos 18 meses”, dijo su padre, Jae.
Si Yuna logra avisar que su pañal está mojado o si puede ponerse de pie cuando la colocan contra un rincón de la cocina y dejan de sostenerla durante un par de segundos, es un logro importante en su desarrollo. “Si Yuna no se cae de inmediato –comentó SooKyung–, lo consideraremos un éxito”.
Yuna nació durante una nevada en Houston, donde ese tipo de tormentas son poco comunes. Los Lee la nombraron así porque en un dialecto coreano Yuna significa “chica de nieve”.
“Era completamente normal”, dijo Jae. Pero pronto empezaron a surgir señales preocupantes: Yuna no hacía caso a los sonidos, se le dificultaba tragar la leche materna (ya fuera de pecho o de botella) y cuando podía hacerlo, vomitaba. Luego el doctor dijo que la circunferencia de su cráneo no estaba creciendo lo suficiente y comenzó a tener convulsiones.
Poco después del segundo cumpleaños de su hija, Soo-Kyung viajó a Washington DC para formar parte de un panel de los institutos nacionales de salud de los Estados Unidos pensado para revisar proyectos de investigadores de desarrollo cerebral que habían sido postulados para recibir una beca. Durante la cena, se sentó junto a David Rowitch, un respetado neonatólogo y neurocientífico al que solo conocía por su fama. “Comenzó a contarme lo que sucedía con su hija”, recordó Rowitch, profesor y director de Pediatría de la Universidad de Cambridge que en ese entonces se encontraba en la Universidad de California en San Francisco. No supo qué decir, pero ofreció enviar escáneres del cerebro de Yuna al “experto mundial” en neurorradiología Jim Barkovich, quien entonces también se encontraba en la Universidad de California.
Los escaneos hechos por Barkovich, dijo, revelaban un patrón que no había visto tras décadas de evaluar imágenes cerebrales que le habían enviado desde todo el mundo. La corteza cerebral de Yuna tenía una materia blanca inusual, lo cual quería decir que “probablemente había células que estaban muriendo”, dijo, y el cuerpo calloso, el canal por el cual las células en los hemisferios derecho e izquierdo se comunican, era “demasiado delgado”.
Se puso a buscar patrones similares en la literatura científica. “Descubrí un gen que parecía manifestarse en esa área y encontré que cuando mutaba causaba un patrón muy similar”, dijo. Ese gen era el FOXG1.
El FOXG1 es un gen tan importante que su nombre original era “factor 1 del cerebro”, comentó William Dobyns, profesor de Pediatría y Neurología de la Universidad de Washington, quien publicó un estudio en 2011 en el que recomendaba que se diagnosticara por sí solo el síndrome con el nombre de ese gen. “Es uno de los genes más importantes en el desarrollo cerebral”.
El FOXG1 produce una proteína que ayuda a otros genes a encenderse o apagarse. Sustenta tres etapas vitales del cerebro fetal: la delineación de la región superior e inferior del cerebro, el ajuste de la cantidad de células nerviosas producidas y “la disposición de la organización de toda la corteza”, explicó Dobyns.
Soo-Kyung secuenció el genoma de Yuna en el laboratorio de la universidad en la que trabaja, en parte porque el neurólogo de su hija consideró que no era necesario analizar el gen FOXG1 de Yuna, porque no cambiaría su tratamiento.
Investigación fascinante
Mucho antes de que naciera su hija, SooKyung se topó con una investigación que le pareció fascinante; en ella se demostraba que los ratones carentes de ambos genes FOXG1 no desarrollaban un cerebro. Eso también podría aplicarse a los humanos. “No hay nadie a quien le falten dos copias del gen –comentó Riddle, del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares–. No sobreviven”.
Soo-Kyung le dijo a Jae que algún día quería estudiar cómo el FOXG1 conduce el desarrollo cerebral. “Después llegó Yuna”, recordó Jae.
Ahora que estudian los cerebros de los ratones en su laboratorio, los Lee han identificado genes que interactúan con el FOXG1 y que ayudan a explicar por qué una copia defectuosa de este daña la capacidad del cuerpo calloso de transmitir señales entre los hemisferios cerebrales.
“Ahora entendemos cómo funciona este gen y por qué”, afirmó Soo-Kyung.
Todavía hay muchos misterios. Las mutaciones individuales del FOXG1 afectan la función de los genes de manera distinta, así que los síntomas de un paciente que padece del síndrome FOXG1 pueden variar de los de otro. Por ejemplo, Charles A. Nelson III, experto en desarrollo infanhacer til y trastornos de neurodesarrollo en el Boston Children’s Hospital y la Escuela de Medicina de Harvard, evaluó a dos pacientes de 10 años con mutaciones en distintas ubicaciones y con distintos niveles de discapacidad muy visibles.
Dado que los pacientes como Yuna, con un gen FOXG1 disfuncional y otro funcional, producen la mitad de la proteína de FOXG1 necesaria, Soo-Kyung no está segura de si la terapia genética podría recuperar algo de proteína o impulsar la actividad de las proteínas en el gen “bueno”.
Debido a que el FOXG1 es fundamental en las etapas tempranas del desarrollo, Rowitch comentó: “No creo que podamos simplemente regresar al momento en que nació el bebé y reconstruir el cerebro. Pero...¿habrá partes del síndrome FOXG1 que podríamos arreglar si lográramos entenderlo mejor? Claro, en parte”. De hecho, hace dos años, cuando Yuna tenía 6, SooKyung se sorprendió de ver algo: su hija estaba parada. Pensó que estaba soñando porque durante años Yuna no había podido algo que los bebés de seis meses, en general, ya son capaces de hacer.
Pensó que había sido cuestión de una sola vez, pero Yuna pronto comenzó a poder levantarse con cierta regularidad. Los expertos dicen que se sabe muy poco sobre desórdenes neurológicos recientemente reconocidos como para determinar los límites cognitivos y de desarrollo que estos implican. Pero los Lee creen que el que Yuna haya podido pararse después de la terapia física significa que puede tener progresos poco a poco si perseveran. Su siguiente meta es que su hija pueda comunicar cuándo está hambrienta, si se siente incómoda o necesita algo.
En el colegio
La niña también acude a una primaria regular, donde estudia el segundo año, con la intención de que estar expuesta a elementos sociales la ayude tanto a ella como a los otros estudiantes, según el director del colegio, Brad Pearson. Desde que está en la escuela ha dejado de meterse a la boca los materiales de la clase y con una frecuencia cada vez mayor emite algún sonido o hace contacto visual si escucha su nombre.
Soo-Kyung rara vez hablaba de su hija con colegas científicos, pero recientemente comenzó a mencionar a Yuna como parte de los agradecimientos de sus presentaciones. “A diario temía que ya no estuviera conmigo al día siguiente”, comentó Soo-Kyung, con la voz entrecortada. “Sin embargo, ella ha hecho cosas impresionantes que nunca nos habríamos atrevido a soñar. Entonces, ¿cómo puede alguien atreverse a decir que nunca podrá hacer esto o lo otro?”.
Por las noches, ella y Jae llevan a Yuna en brazos a su enorme cuna en la planta alta de su hogar, mientras su cuerpo se arquea con una sorprendente elasticidad. Cargarla para subirla y bajarla se vuelve cada vez más pesado, así que los Lee esperan mudarse de su casa de tres pisos a otra casa que esté más cerca del hospital y sus laboratorios por el bien de Yuna. Sus impresionantes vistas del monte Santa Helena hacen que la casa exude optimismo. En ella es posible ver más allá del horizonte.
“Era completamente normal”, dijo el padre, Jae. Pero pronto comenzaron a surgir señales preocupantes. De repente su esposa y él pasaron de científicos objetivos a padres desesperados por obtener respuestas
Las mutaciones nocivas del gen FOXG1 son sumamente raras y, por lo general, no son hereditarias