Labororgane im Kleinformat
An Mäusen getestet, sind Wirkstoffe oft erfolgreicher als in klinischen Studien mit Menschen. Forscher sind daher auf der Suche nach Alternativen. Eine davon ist besonders vielversprechend: Organe im Miniformat, angelegt auf einem Chip.
Im Labor scheinen Forscher die reinsten Zauberer zu sein. Nämlich dann, wenn sie mithilfe neuer Wirkstoffe Erkrankungen an Tieren kurieren. Doch dann folgt der Realitätscheck: Die vielversprechenden Wirkstoffe müssen in klinischen Studien zeigen, ob sie sich auch beim Menschen bewähren. Und da fällt die Bilanz weniger gut aus: Wirkstoffe, die im Tiermodell top sind, erweisen sich beim Menschen vielfach als Flop. Eifrig suchen Forscher daher nach Alternativen. Eine derzeit heiß gehandelte Methode sind Organe im Miniaturformat aus menschlichen Zellen, die sich auf einem Chip befinden.
Ein Pionier dieser Technik ist Donald Ingber, Gründungsdirektor des Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering an der Harvard-Universität. Er entwickelte einen Darm auf einem Chip. Um das komplexe Organ realistisch nachzuahmen, laufen durch den Darm-Chip zwei nähnadeldünne Kanäle, die durch eine wenige hundertstel Millimeter dicke Membran voneinander getrennt sind. In den beiden Kanälen befinden sich menschliche Zellen unterschiedlichen Typs, auf der oberen Seite der Membran DarmEpithelzellen und auf der unteren Endothelzellen, wie sie in den Gefäßen vorkommen, die den Darm mit Blut versorgen. Über die beiden Zellschichten fließt eine Flüssigkeit. So bildet Ingber den Darminhalt und das Blut ab.
Um sie möglichst naturgetreu zu machen, musste der Forscher in den Organ-Chips auch peristaltische Bewegungen simulieren, denen der Darm ausgesetzt ist. Die Organ-Chips verfügen daher seitlich über Kammern, in die Luft gepumpt wird. Dadurch bewegen sich die Wände, dehnen sich aus und ziehen sich wieder zusammen. „Ingbers Verdienst war es, die Epithelzellen mechanischen Belastungen auszusetzen“, sagt der Biotechnologe Peter Ertl von der TU Wien, der ebenfalls an Organ-Chips forscht. So konnte gezeigt werden, „dass die Zellen sich erst unter der mechanischen Belastung so verhalten, wie es in einem Organ wie dem Darm typisch ist“. Erst dann bilden Darmzellen kleine fingerartige Fortsätze aus, sogenannte Mikrovili.
Eine weitere Errungenschaft ist, dass Ingber auf seinen DarmChips das Mikrobiom kultiviert. Es arbeitet unter anderem an der Verdauung mit und spielt bei Erkrankungen eine Rolle. „Um den Darm realistisch abzubilden, muss man das Wechselspiel zwischen Darm-Epithelzellen und Mikrobiom berücksichtigen“, erklärt Ertl. Zudem beeinflusst das Mikrobiom das Verstoffwechseln von Wirkstoffen im Darm.
Tier ist nicht gleich Mensch
Das Problem bei herkömmlichen Tierversuchen ist: Das Mikrobiom von Labortieren unterscheidet sich deutlich von jenem des Menschen. Insofern überrascht es nicht, dass Tierstudien oftmals nicht aussagekräftig sind in Bezug auf Wirksamkeit und Toxizität von Wirkstoffen beim Menschen. Darm-Chips mit menschlichem Mikrobiom könnten künftig viel aussagekräftigere Ergebnisse liefern.
Dafür konnte Ingber schon erste Belege sammeln. In einer 2018 in der Fachzeitschrift Cell Death and Disease veröffentlichten Studie untersuchte er zusammen mit Kollegen die Auswirkung von radioaktiver Strahlung auf die Zellen im Darm-Chip. Erhält ein Krebspatient eine Behandlung mit einer solchen Strahlung für ein bestimmtes Organ, sind davon auch andere Organe betroffen, in starkem Maße etwa der Darm. Dabei ziehen sich unter anderem die Fortsätze der Darm-Epithelzellen zurück, was zu einer schlechten Nährstoffaufnahme führt, die Darmzellen sterben sogar ab.
In Tierstudien gelang es bislang nicht, die menschlichen Zellschä- den überzeugend nachzuvollziehen. In ihrer Studie hingegen fanden die Forscher mithilfe der Darm-Chips nun heraus, dass die radioaktive Strahlung in erster Linie die Endothelzellen der Blutgefäße schädigte. Erst in einem zweiten Schritt setzte das eine Kettenreaktion in Gang, die letztlich zum Absterben der Darmzellen führte.
Zudem konnten die Forscher nachweisen, dass eine medikamentöse Vorbehandlung vor der Bestrahlung die Zellschäden eindämmte. „Sie konnten zeigen, dass sich die Wirkungen von radioaktiver Strahlung auf menschliche Darmzellen und die Wirkung eines Medikamentes besser im Darm-Chip nachvollziehen lassen als in einer Maus“, so Ertl. „Das Modell ist aber immer noch eine Vereinfachung“, schränkt er ein. Idealerweise müsse man für die Zellen der Darm-Chips Gewebeproben von Patienten nehmen und nicht Zellen aus Zellkulturen aus dem Labor. In der Studie verwendeten die Forscher aber kultivier- te Zellen, zudem handelte es sich nicht um gesunde Zellen, sondern um krebsartige Epithelzellen. „Diese verhalten sich natürlich anders als gesunde Zellen, da sie eine ganz andere Genetik haben.“
Außerdem glaubt Peter Ertl nicht, dass damit bereits jetzt Tierversuche ersetzt werden können. „Da müsste man für die OrganChips nicht nur menschliche, sondern auch tierische Zellen verwenden. Und dann die gleichen Ergebnisse erzielen wie im Tierversuch. „Nur so kann auch sichergestellt werden, dass OrganChips aussagekräftige Resultate liefern“, resümiert Ertl.