Nicht so klei­nes Ge­nom

Wir ha­ben Ge­ne nicht nur im Zell­kern, son­dern auch in den Zell­kraft­wer­ken, den Mi­to­chon­dri­en. Ihr Ein­fluss wur­de lang un­ter­schätzt.

Die Presse am Sonntag - - Wissen - VON JÜR­GEN LANGENBACH

Je­der von uns hat zwei Ge­no­me, ein gro­ßes im Zell­kern (nu­klea­re DNA, um die 20.000 Ge­ne), ein klei­nes in den Zell­kraft­wer­ken, den Mi­to­chon­dri­en (mi­to­chon­dria­le DNA, mtDNA, ex­akt 37 Ge­ne). Vom gro­ßen ha­ben wir zwei Sät­ze in je­der Zel­le, ei­nen von der Mut­ter, ei­nen vom Va­ter. Das klei­ne wird nur von den Müt­tern ver­erbt, kommt aber auf enor­me Zah­len, oft sind Tau­sen­de in ei­ner Zel­le, es hängt von de­ren Ener­gie­be­darf ab. So ist das seit et­wa zwei Mil­li­ar­den Jah­ren, und bis­lang stell­te man sich den Ur­sprung ganz ami­kal vor, als En­do­sym­bio­se: Ein Ein­zel­ler be­zog in ei­nem an­de­ren Quar­tier, im Ge­gen­zug über­nahm er die Ener­gie­ver­sor­gung bzw. die Um­wand­lung von Zu­cker und Sau­er­stoff in die in Zel­len üb­li­che Mün­ze der Ener­gie: Ade­nos­in­tri­phos­phat, ATP.

Zu­letzt gab es al­ler­dings Zwei­fel an der Har­mo­nie: Der Ein­dring­ling sei nicht zum Ko­ope­rie­ren ge­kom­men, son­dern zum Steh­len von ATP, all­mäh­lich erst hät­ten die bei­den zu­sam­men­ge­fun­den, schloss Mar­tin Wu (Uni­ver­si­ty of Vir­gi­nia) aus Gen­ana­ly­sen (PLoS ONE 9 e110685). Wie auch im­mer, nu­klea­re und mtDNA hat­ten Zeit ge­nug, sich auf­ein­an­der ein­zu­spie­len, und zwar, wie­der nach tra­di­tio­nel­ler Sicht, in strik­ter Ar­beits­tei­lung: Die mtDNA war für Ener­gie zu­stän­dig, sonst für nichts, nichts im Kör­per, nichts in der Evo­lu­ti­on. Bei der dient sie al­len­falls als klei­nes fei­nes Archiv: Ih­re paar Ge­ne sind leicht zu ana­ly­sie­ren, und weil sie ra­scher mu­tie­ren als die der nu­klea­ren DNA, konn­ten an ih­nen et­wa Wan­de­rungs­be­we­gun­gen der frü­hen Mensch­heit de­tail­liert re­kon­stru­iert wer­den.

Aber die Tren­nung in ei­nen ak­ti­ven und ei­nen neu­tra­len Teil des Ge­samt­ge­noms war künst­lich: Viel in der Em­bryo­nal­ent­wick­lung hängt dar­an, wie viel Ener­gie den ein­zel­nen Zell­ty­pen zur Ver­fü­gung steht, et­wa de­nen des Ge­hirns. Dort gibt es sog. In­ter­n­eu­ro­nen, sie müs­sen nach ih­rer Ent­ste­hung weit wan­dern. Das schaf­fen sie aber nur un­zu­rei­chend, wenn ei­nes ih­rer mi­to­chon­dria­len Ge­ne ge­schä­digt ist, Ant1, dann stockt die Hirn­ent­wick­lung, Jef- frey Gol­don (Har­vard) hat es ge­ra­de be­merkt, an Mäu­sen (Cell Re­ports 31. 3.). Gol­don ver­mu­tet, dass das bei Men­schen nicht an­ders ist und dass die­se Mu­ta­ti­on hin­ter vie­len Lei­den des Ge­hirns steht, von Epi­lep­sie bis Au­tis­mus.

Falls das stimmt, ge­hö­ren die­se Krank­hei­ten zu de­nen, die ei­nen von fünf­tau­send Men­schen über­fal­len und von mtDNA mit Feh­lern her­rüh­ren, sei­en sie er­erbt, sei­en sie im Lauf des Le­bens ge­kom­men. Ur­säch­li­che The­ra­pi­en gibt es nicht, aber bei er­erb­ten Feh­lern könn­te es sie bald ge­ben: Man könn­te die Schä­den im Em­bryo be­he­ben, in­dem man die kran­ke mtDNA der Mut­ter durch die ge­sun­de ei­ner an­de­ren Frau er­setzt. Tech­nisch ist das mach­bar, mo­ra­lisch bringt es die üb­li­che Rhe­to­rik – „Gott spie­len?!“, „Kind von drei El­tern­tei­len?!“–, ju­ris­tisch ist es seit ver­gan­ge­nem Jahr in Groß­bri­tan­ni­en zu­ge­las­sen, je­nem Land, das in der Re­pro­duk­ti­ons­me­di­zin im­mer vor­an­eilt, an­ge­fan­gen beim Re­tor­ten­ba­by. Ein­fluss auf Ver­hal­ten. Aber wä­re ei­ne Re­pa­ra­tur der mtDNA wirk­lich so ein­fach und ri­si­ko­los? 2003 fiel Pier­re Rou­ber­toux (CNRS Or­leans)´ et­was auf, an Mäu­sen: Er hat­te zwei Stäm­me, H und N, sie hat­ten leicht un­ter­schied­li­che mtDNA. Rou­ber­toux brach­te sie in müh­sa­men Kreu­zun­gen von den ei­nen auf die an­de­ren – er brauch­te zwölf Jah­re –, dann sah er die Fol­gen mit blo­ßem Au­ge: H-Mäu­se fan­den ra­scher durch La­by­rin­the, aber nur, so­lan­ge sie H-Mi­to­chon­dri­en hat­ten. Mit N-Mi­to­chon­dri­en lern­ten sie we­ni­ger rasch, und um­ge­kehrt: N-Mäu­se ta­ten sich mit H-Mi­to­chon­dri­en beim Ori­en­tie­ren leich­ter als mit ih­ren ei­ge­nen (Na­tu­re Ge­ne­tics 1, S. 65).

Ei­ne ähn­li­che Über­ra­schung hat­te schon Da­vid Rand (Brown Uni­ver­si­ty Pro­ven­an­ce) bei Frucht­flie­gen er­lebt. Auch er hat zwei Ar­ten ge­kreuzt – bei ih­nen geht es ra­scher –, aber die Po­pu­la­tio­nen im­mer ge­mein­sam ge­hal­ten: Die mit der ei­nen mtDNA do­mi­nier­ten rasch, ganz gleich, wel­che nu­klea­re DNA sie hat­ten (Ge­ne­tics 140, S. 537). Nun ja, Mäu­se wie Flie­gen wa­ren In­zucht­stäm­me in La­bors. Aber das Phä­no­men zeig­te sich auch an Tie­ren in der frei­en Na­tur, Ru­der­fuß­kreb­sen von der pa­zi­fi­schen Küs­te. Dies­mal kreuz­te Ron Bur­don (La Jol­la), wie­der schwäch­te fal­sche mtDNA, und ihr Er­set­zen durch ge­sun­de half (PLoS Ge- ne­tics 10 e1004369). Bur­ton ver­mu­te­te, dass es nicht nur und ein­fach um mtDNA ging, son­dern um ihr Zu­sam­men­spiel mit der nu­klea­ren. Dem ist auch so, es hat sich oft be­stä­tigt.

Und des­halb blieb die Zu­las­sung des Kin­des mit den drei El­tern in Groß­bri­tan­ni­en nicht oh­ne Wi­der­spruch, For­scher wie Klaus Rein­hard (Tü­bin­gen) fürch­te­ten un­ab­seh­ba­re Kon­se­quen­zen für den Nach­wuchs (Sci­ence 341, S. 1345). Der Schlag­ab­tausch war kurz und hef­tig, die Zu­las­sung kam, eng be­grenzt auf Kin­der mit ab­seh­ba­ren mtDNA-Schä­den, ein paar Hun­dert in Groß­bri­tan­ni­en im Jahr. Was al­ler­dings in Hin­ter­zim­mern vor sich geht, weiß man nicht: Vor al­lem in den USA wer­den mtDNA-Ku­ren für Frau­en an­ge­bo­ten, die bzw. de­ren Ei­zel­len un­frucht­bar sind, die frem­de mtDNA soll hel­fen.

Kann man man­che Erb­lei­den hei­len, in­dem man DNA der Mut­ter durch an­de­re er­setzt? Wür­den in Trans­plan­ta­ten aus ver­jüng­ten Zel­len Krank­hei­ten des Al­ters mit­ge­schleppt?

Das hat nie­mand im Blick, und Er­fah­run­gen aus Groß­bri­tan­ni­en lie­gen noch nicht vor, er­laubt ist der Gen­aus­tausch seit vo­ri­gen Herbst. In­zwi­schen macht die mtDNA aber in ei­nem ganz an­de­ren Be­reich Sor­gen, bei den in­du­zier­ten plu­ri­po­ten­ten Stamm­zel­len, ipS. Das sind Zel­len, die man et­wa der Haut ei­nes Er­wach­se­nen ent­nimmt und sie dann ver­jüngt. Aus den Er­geb­nis­sen kann man dann wie­der Zel­len je­des Typs ge­win­nen, vi­el­leicht auch ein­mal gan­ze Or­ga­ne: Sie wä­ren idea­le Trans­plan­ta­te, da sie vom Emp­fän­ger selbst stam­men und kei­ne Ab­sto­ßungs­pro­ble­me ma­chen soll­ten.

Das ist Zu­kunfts­mu­sik, bis­her wohl­tö­nen­de, aber jetzt kommt ein Miss­klang hin­ein (Cell Stem Cell 14. 4.): Was an den Zel­len ver­jüngt wird, ist die nu­klea­re DNA, nicht die mi­to­chon­dria­le. Aber auch die al­tert, und sie mu­tiert eben sehr rasch, bei­des steht im Ver­dacht, an ei­ner brei­ten Pa­let­te von Lei­den mit­zu­wir­ken, die sich im Lauf des Le­bens ein­stel­len kön­nen, von Dia­be­tes und Krebs über Herz­lei­den bis Alz­hei­mer. Die kä­men dann mit den Im­plan­ta­ten. Taos­heng Huang (Cin­cinat­ti) hat das Pro­blem ge­ra­de in al­ler Brei­te auf­ge­zeigt und sieht die Lö­sung in ri­go­ro­sen Kon­trol­len der mtDNA bei in­du­zier­ten Stamm­zel­len.

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