Onderzoekers saboteren menselijk embryo

Voor het eerst hebben wetenschappers de DNAtekst van een menselijk embryo gewijzigd. Niet met de bedoeling om een ziekte te genezen, maar puur om te begrijpen wat er allemaal mis kan gaan.

‘Zodra we begrijpen hoe embryo’s zich ontwikkelden, kunnen we vruchtbaarheidsbehandelingen verbeteren en begrijpen hoe miskramen ontstaan’

Vorige maand kondigden onderzoekers aan dat ze voor het eerst een menselijk embryo erfelijk gewijzigd hadden (DS, 3

augustus). Ze gebruikten de onlangs beschikbaar geworden crisprtechniek, waarmee ze heel precies in DNA kunnen schrappen en schrijven om een fout in een gen te herstellen. Dat foute gen kan plotse hartdood veroorzaken bij jonge atleten. Na enkele dagen stopten ze het experiment, nadat ze hadden vastgesteld dat het corrigeren van het gen gelukt was.

Intussen zijn er collega’s die betwijfelen of die onderzoekers wel gezien hebben wat ze dachten te zien, maar dat belette een andere groep speurders niet om opnieuw DNA van een menselijk embryo te ‘crisperen’. Deze keer om een gen uit te schakelen waarvan men vermoedde dat het al heel vroeg in de groei van een embryo in actie komt. Dat gen, OCT4, bleek inderdaad essentieel tijdens de eerste dagen van groei. De cellen in een embryo, dat begint als één bevruchte eicel, delen zich steeds weer. Na een week zijn ze met een tweehonderdtal en heeft die groep een duidelijk georganiseerde vorm aangenomen, een blastocyste. Maar als OCT4 zijn werk niet doet, komt het niet tot een correcte blastocyste. Wat er na die week nog allemaal misgaat, weten de onderzoekers niet. Na zeven dagen stopten ze het experiment en vernietigden ze de embryo’s, rapporteren ze in Nature.

Crispr

Kathy Niakan en collega’s van het Londense Francis Crick Institute en een reeks andere gereputeerde Britse en Koreaanse instellingen, vonden meteen een argument voor onderzoek op menselijke embryo’s. OCT4 bleek zich bij mensen toch anders te gedragen dan bij muizen, waar het pas later actief wordt. Ze leerden nog een andere les: ze oefenden een jaar lang met muizenembryo’s en losse cellen uit menselijke embryo’s, voor ze de techniek voldoende in de vingers hadden om zinnig werk te kunnen doen met complete menselijke embryo’s. Dit is geen onderzoeksterrein voor cowboys en snelle jongens.

In 41 embryo’s van verschillende donoren schakelden ze het gen OCT4 uit, met de crisprtechiek. Daarbij injecteer je de cel met een stukje zelfgeschreven genetische tekst, dat zijn tegenhanger gaat zoeken in het DNA van de cel. Aan die tekst hangt een ‘schaar’ (meestal het enzym Cas9), die beide strengen van het celDNA op die plaats – en nergens anders – doorknipt. Meteen schieten de reparatiemechanismen van de cel in gang, om de stukken weer aan elkaar te plakken. Waarbij ze zich richten op de sjabloontekst die je ingespoten had.

Stamcellen

Niakan: ‘Nu we aangetoond hebben dat je een gen in een menselijk embryo efficiënt kunt uitschakelen, en zo leren waar het voor dient, hopen we dat andere wetenschappers hetzelfde zullen doen voor andere genen. Zodra we begrijpen hoe embryo’s zich ontwikkelden, kunnen we vruchtbaarheidsbehandelingen verbeteren en begrijpen hoe miskramen ontstaan. Het zal nog jaren duren eer we zover zijn, maar de eerste stap is gezet.’

De onderzoekers vermoeden dat het gen ook belangrijk is bij het aanmaken van stamcellen, cellen die het potentieel hebben behouden – of teruggekregen – om nog tot een hele reeks verschillende celtypes uit te groeien. Stamcellen zijn een ‘heet’ terrein van onderzoek, met veel medisch potentieel, maar nog een heel beperkt begrip van wat er in die cellen gebeurt. Het was onderzoekers wel al opgevallen dat dergelijke cellen soms een hoog gehalte hebben van het eiwit OCT4, wat op zijn beurt betekent dat het gen OCT4 bij hen actief is. Wat dat eiwit nu precies doet, en hoe het dat doet, is nog onbekend.

Wel is al duidelijk wat de gevolgen zijn als het zijn werk niet kan doen. De vroege menselijke cellen, die hun eerste keuzes moeten maken op de lange weg naar steeds verdere specialisatie tot netvliescel, hartspiercel, levercel, haarwortelcel, slagen er niet in om op de juiste manier met hun buren samen te werken. Het gaat al fout bij de eerste keuzes: ga ik een rol spelen in het nieuwe mensje, of ga ik naar de moederkoek en de dooierzak? Blijkbaar stuurt OCT4 andere genen aan die al dan niet in actie moeten komen, naargelang de keuze die gemaakt wordt.