Adolescent Health (Family Culture)
甲状腺功能紊乱与早产儿/张靖辉 李利
早产儿由于各系统功能发育不成熟，特别是下丘脑－垂体－甲状腺系统，常导致早产儿甲状腺功能不全。最新数据表明，出生体重低于1500克的早产儿在出生后先天性甲状腺功能减退的发病率约为1/300。与足月儿相比，早产儿甲状腺功能障碍主要表现为先天性甲状腺功能减退症(CH)、一过性低甲状腺素血症、低三碘甲状腺原氨酸综合征、促甲状腺素(TSH)浓度异常及甲状腺功能亢进症，且部分早产儿进行新生儿筛查时TSH并未见异常，表现为延迟性TSH升高。这种早产儿甲状腺功能异常对于患儿的远期生存质量是否存在影响，是否应对其进行干预，都需更深入的研究。
一、甲状腺激素生理
甲状腺激素(TH)为酪氨酸碘化物，主要有两种，即甲状腺素(T4) 和三碘甲状腺原氨酸(T3)，甲状腺功能活动主要受下丘脑-垂体-甲状腺轴调节。下丘脑释放的促甲状腺激素释放激素(TRH) 调节 TSH 刺激 T4 和 T3的合成并且从甲状腺中释放到血浆中。当血液中T4、T3达到一定水平时，可反馈抑制TRH和 TSH的分泌，上述反馈系统使血中TH浓度保持稳定，以保证机体正常物质代谢和生理活动需要。TH对新生儿的生长发育具有重要作用，对各个系统的功能几乎都有影响，例如神经髓鞘分化、牙齿骨骼生长、内分泌和器官功能成熟等，特别是对小儿CNS发育至关重要。在胚胎
二、不同时期的甲状腺激素变化1.胎儿期
胎儿甲状腺发育始于孕期第10 ～ 12周，此期开始摄碘并合成T4，此前胎儿所需TH必须依靠母体供给，母体的T4可通过胎盘进入胎儿体内并达到有效生理需要量。研究发现甲状腺发育不良或碘有机化障碍的新生儿脐带血T4值可增加至母体正常循环值的30％，以保证胎儿大脑神经系统发育所需，这也是为何部分后期确诊甲状腺功能减退的婴儿，在其出生时甲状腺功能未见异常的原因。
孕中期，胎儿下丘脑表达TRH，产生 TSH，T4 逐渐升高，足月时达高峰。研究表明，胎儿T4、游离三碘甲状腺原氨酸 (FT3)及游离甲状腺素(FT4) 水平与胎龄及出生体重有关，胎龄越小，体重越低，T4、FT4、FT3水平越低。
2.新生儿期
新生儿出生后由于寒冷刺激，出现快速TSH 释放，于生后 30分钟到达高峰，维持 3 天可降至正常水平，伴随着 TH的释放和外周 T4转换加强，使新生儿生后1小时内 T3明显增加，而且这种高 TSH水平刺激 T4、FT4及FT33水平迅速上升，并在生后24～ 36小时达高峰，生后4 ～ 6周逐渐下降，6个月时 T4、FT4 水平仍稍高于年长儿及成人。胎龄高于30周的早产儿，在生后1 ～ 2个月中，TH水平与足月儿相似；胎龄低于30周的早产儿， T4水平经常在生后1 ～ 2周时降至低点，并在生后数周内仍保持低于足月儿水平，之后逐渐上升到正常出生后水平。
三、早产儿甲状腺功能异常1.先天性甲状腺功能减退症
胚胎缺陷所致的甲状腺发育不全是CH最常见原因，其发病率为1/2034，出生体重低于 1500克或胎龄低于32周的早产儿CH发病率为 1/300。
近期研究发现遗传因素与甲状腺发育缺陷存在一定联系，并在部分甲状腺发育缺陷患者中找到相同的转录基因突变，如 TTF1(NKX2-1)、TTF2 和 Pax-8，但这些基因是否与甲状腺发育不良存在必然联系，尚不确定。
左旋甲状腺素钠 (LT4)为人工合成的四碘甲状腺原氨酸的钠盐，近似于生理激素，是目前国内外公认治疗 CH的首选用药。除药物的选择，治疗的初始剂量也
十分重要，是决定CH预后的最重要因素之一。一项多中心临床疗效观察发现，初始剂量的大小对患儿后期智力、体格发育及行为等并无明显影响；Tuhan等研究发现，当首次剂量给予12μg ／ (kg·d) ～ 17μg ／ (kg·d) 时，过度治疗的比例明显增加，更易出现甲状腺功能亢进表现，故不推荐首诊大剂量治疗；但更多观察资料证实， TSH恢复时间长、控制不满意是造成患儿智力发育障碍的主要原因。由此可知，较大起始剂量有利于纠正TSH水平及后期智力发育，但对患儿骨龄、身高发育等无明显影响。选择大剂量LT4起始治疗时，应根据患儿临床表现及 T3、T4、TSH浓度变化随时调节。Vaidyanathan等研究认为，确诊时间越晚，选择的初始治疗剂量应越小，才能有效避免过度治疗。
2.一过性低甲状腺素血症
所有早产儿都存在一定程度的低甲状腺素血症，这与其胎龄密切相关，主要因为下丘脑-垂体-甲状腺轴发育不成熟，使体内正常成熟TH供给缺乏，且部分 TH转化为非活性反三碘甲状腺原氨酸（rt3）,进一步降低了体内的TH水平。这种状态在生后1 ～ 2周内持续存在，此时TSH浓度可维持在正常水平。胎龄大小和出生体重与T3、T4水平呈正相关，而与血清TSH无显著差异，胎龄越小或体重越低的早产儿，其生化检测结果越严重。并且新生儿疾病，如病理性黄疸、严重感染、胎儿窘迫、双胎及多胎等，也是导致新生儿甲状腺功能异常的高危因素，但病情稳定后其甲状腺功能可恢复正常。目前大部分研究结果显示，部分患儿的甲状腺素水平可能单纯只是其胎儿期甲状腺激素水平的持续表现，主要受母体影响，而生后1周的低甲状腺素浓度可能仅是早产儿为了适应疾病状态，并非真正存在甲状腺功能障碍或甲状腺发育不全，此种现象类似于在较大儿童中所见到的正常甲状腺病态综合征。妊娠中期孕妇碘营养水平最低，至妊娠后期逐渐升高，而母体碘的状态和出生后碘的供应亦可引起新生儿一过性甲状腺功能减退或高 TSH 血症 ；Herbstman 等研究表明，男性足跟血 T4浓度较同组女性低，提示性别可能也是低甲状腺素血症的危险因素之一；缪克凡等研究显示，生后应用白蛋白也会造成新生儿甲状腺素浓度降低，这可能与低蛋白血症有关，目前国内外尚无相关明确报道，有待今后进一步研究证明。
有关低甲状腺素血症的治疗是否会影响早产儿生后早期或远期的神经发育，尚不确定。部分研究报道提 示 LT4替代治疗可以改善早产儿存活率，但并非所有人都这么认为，且早期神经系统发育似乎不受甲状腺激素水平的影响。Briet 等对 200例出生时胎龄低于30 周早产儿的随机安慰剂对照研究表明，低剂量LT4 替代疗法8μg/(kg·d) 对于胎龄低于27周的早产儿神经系统发育有益，可提高学龄期智商(IQ)，并减少学龄期的行为问题，如注意力不集中、冲动等；但对胎龄高于27 周早产儿增加LT4使用，会对其神经系统发育产生相反作用。因此 LT4替代治疗的效果可能是患儿胎龄和接受治疗时的年龄二者共同作用的结果。这有利于指导我们对患有早产儿暂时性甲状腺功能障碍的高危新生儿制定合理的治疗方案，避免LT4替代治疗滥用所带来的危害。另外，部分低甲状腺素血症患儿可发展为永久性甲状腺功能异常，而这只能通过长期随访才能发现。
3.非甲状腺性的病态综合征
即低 T3 综合征，是正常甲状腺病态综合征的主要表现形式，其表现为低血清T3浓度、正常或增高的rt3、多变的 T4和正常 TSH水平。病因主要与非甲状腺性疾病有关，如营养状态差、围产期窒息、外科手术、外伤及各种严重的急、慢性疾病等，这些因素均可使新生儿体内T3水平进一步减低。有研究显示，男性是低T3综合征的危险因素之一，目前国内外尚未见到性别对T3影响的确诊报道，有待今后进一步研究证明。低T3水平，如同T4一样，在生长发育后期亦可导致患儿IQ降低，但对于胎龄低于30周的早产儿给予LT4 治疗并不会增加其T3水平。
4.促甲状腺素浓度异常
早产儿多出现暂时性TSH升高，即FT4浓度正常， TSH浓度适度增高(10U/L ～ 30U/L)，且部分早产儿和极低出生体重儿可出现延迟性TSH升高，其原因主要为下丘脑-垂体的不成熟、早期碘的负平衡、疾病伴随TSH的代偿性增高及过早地接触如多巴胺等药物(会抑制TSH水平) ；小部分可能与宫内接触抗甲状腺药物、碘缺乏或局部频繁接触含碘消毒剂(这些物质易被吸收，应避免或从最初的敷料上去除)有关，这大大增加了疾病的漏诊率。多数高TSH血症患儿，其TSH浓度可在生后2周恢复正常，部分持续升高成为永久性高TSH血症，可能与TSH受体的微小异常有关，而这些微小的异常通常提示，中枢神经系统性甲状腺激素缺乏，因此对于此类患儿的治疗是很有必要的，该治疗可在脑发育关键时期之后停止。早产儿除了出现TSH升高，亦可表现为FT4( ＜ 0.7ng/dl) 及
TSH( ＜ 7 U/L)均降低，但这种现象并不多见。
5.甲状腺功能亢进
新生儿甲状腺功能亢进症相对罕见，当孕母患有Graves病或其他自身免疫性甲状腺疾病时，可使血清中TSH受体兴奋性抗体通过胎盘通路传递至胎儿，并引起胎儿生后甲状腺功能亢进。
约 1/70 ～ 1/100 患有 Graves 病的孕母，其胎儿生后会表现出明显的甲状腺功能亢进，严重程度主要与孕母血清中TSH受体兴奋性抗体浓度相关。该病的病死率较高，目前报道最高可达16％～ 25％，心力衰竭是最常见的致死原因，少部分患儿可出现肝脾肿大、黄疸及骨骼发育增快，但该病远期的影响尚不明确。
新生儿甲状腺功能亢进症一经确诊需积极治疗。目前常用抗甲状腺药物包括丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑和卡比马唑，但因该类药物均的不良反应，加上新生儿特殊的生理特点，需谨慎选择。美国FDA建议丙基硫氧嘧啶仅用于Graves病孕母妊娠初期的治疗。目前最新观点认为，丙基硫氧嘧啶可对孕母和胎儿产生严重不良影响，如肝衰竭等，故建议哺乳期改用甲巯咪唑治疗，但目前对甲巯咪唑临床疗效观察与评估尚不明确，需进一步研究。
四、早产儿重复检测促甲状腺素的重要性
针对出生体重低于1500克或胎龄低于32 周的 TSH异常的早产儿，TSH出生筛查大约只能发现1/3的患儿，主要原因为大多数早产儿存在延迟性TSH浓度升高，该现象多发生在早产儿生后2 ～ 6周，这也是漏诊的主要原因。在这种情况下，最有效的方法是对高危儿的TSH、 T4进行二次检测，即使其初筛TSH水平正常，必要时还可检测 Trh。williams 等提出可以在低出生体重儿生后第 7天测定其血清T4水平，当其测定值低于同胎龄脐血 T4水平的1个标准差时可诊断为一过性低甲状腺素血症；对于存在一过性低甲状腺素血症的早产儿或小于胎龄儿，生后6周复查T4可恢复正常水平，但极低出生体重儿其T4浓度生后6周仍不能达到正常，需定期监测其甲状腺功能。Lafranchi 建议在早产儿2岁时复查甲状腺功能。国内学者认为，早产儿无论是否通过新生儿筛查，均应在生后1 ～ 2周行甲状腺功能检查，并且当极低体重儿体重高于2500克时，也应复查甲状腺功能。
综上所述，出生体重低于l500 克或胎龄低于32 周的早产儿，其甲状腺功能障碍发生率较高且受多重因素影响，而这些影响因素的致病机理仍不明确，需要更进一步的临床研究和试验来阐明。国内外学者均强调了高危儿复查甲状腺功能的重要性，这一点需引起我们重视。但复查甲状腺功能的最佳时机以及复查时TSH阈值的设定，都是尚未明确的问题。早产儿甲状腺功能障碍具有一定的普遍性，目前还未有充分理由说明补充LT4 对于低体重儿是必需的或有益的，治疗剂量的选择也有待进一步解决。因此，在今后研究中需要更准确的对早产儿甲状腺功能异常进行定义，包括选用的指标、检测时间、纳入研究对象的标准等，同时对药物使用方法、剂量等进行探讨，这样不仅便于临床医生制订合理的甲状腺素替代治疗方案，同时避免LT4替代治疗的滥用所带来的危害，大大提高早产儿的生活质量。