数字孪生模型发力AI“算”出“新药”来

乳腺癌有5个分子分型，其中，激素受体阳性和三阴性为两个极限的分子分型。目前，临床已知CDK4/6抑制剂只对HR+患者有效。研究团队首先在对前述两类分子分型的患者数字孪生进行用药“打分”，显示出明显的高低差异，这验证了虚拟临床试验的有效性。

紧接着，在进一步区分HR+分子亚型时发现，三个不同HR+分子亚型药物预测疗效也显示出高低差异。

这种电子药物的开发思路，本质上是在不同疾病特征间接建立模型。换言之，如果可以根据特定组学数据将这种差异反映出来，并转化为评分，那么这种评分就能向其他癌症类型推广。

目前，杨梅团队在乳腺癌上合作的CDK4/6抑制剂的“电子药物”在虚拟临床试验中已被发现在脊索瘤治疗上可能也会带来患者获益。

上海长征医院研究团队与牛钢团队进一步合作开展的IIT试验显示：6名脊索瘤患者入组使用CDK4/6，有2例得到部分缓解（PR）、3例达到疾病稳定（SD）、1例放弃用药的结果。

给虚拟小人喂“电子药”

类似于前述给CDK4/6抑制剂重新描绘患者“画像”的过程，通过数字孪生和虚拟临床试验，为已上市药物更精准“指向”获益人群，从全球来看，已不乏先行者。那么，能否更大胆一些，将虚拟临床试验前置于新药上市前临床试验阶段，甚至取代部分真实的人体临床过程。

“目前，数字孪生技术还未成熟，但其具备多方面的应用潜力。在现有的监管框架下，是将数字孪生技术由模型转化为伴随诊断产品，还是临床实用工具？我们需要先进行概念验证。”北京大学肿瘤医院药物临床试验机构办公室主任、教授江旻告诉记者。

去年2月7日，江旻与中国科学院计算技术研究所孵化的哲源科技合作启动了一项虚拟临床试验（平行的前瞻性的虚拟临床试验研究—— Principal- 001虚拟临床研究），被业内称为“第一个吃螃蟹”的项目。

该研究利用计算医学技术建立基于肿瘤患者数字孪生和药物模型的肿瘤药物疗效预测的新方法，使受试者同时进入真实的临床试验和虚拟的临床试验，评估虚拟临床试验与真实临床试验结果的一致性。

平行对照试验是一项注册二期的乳腺癌研究，用药方案是化药+靶向药，目标人群是三阴性乳腺癌患者。

根据江旻介绍，从靶点、肿瘤基因组进化、预后生存数据、基因表达数据、免疫微环境等角度，计算医学团队在没有使用临床试验中患者数据的条件下先完成了理想药物模型、靶点表达预测模型等六个模型的搭建。随后，江旻团队为采集外周血的6例患者建立了一一对应的数字孪生，用于模型验证。

“从现有入组的6个患者的虚拟结果来看，对药物的响应结果预测与真实临床试验结果完全一致。”江旻透露。这意味着（患者）数字孪生给予实验药物之后，产生的药物有效性结论与真实肿瘤患者临床试验结论一致。

监管科学需要同频共振

“数字孪生人”和虚拟临床试验，为医学研究、药物研发带来新范式。但要想接纳和应用这一新范式，仍需监管科学进步和跨学科的深度融合。

中科计算技术西部研究院研究员、图灵-达尔文实验室副主任赵宇认为，人工智能应用于药物研发，无疑会对传统的医学伦理带来挑战“。但如果能证明虚拟临床试验是可行的，在患者入组前就预测他可能发生的反应，比如药物不耐受、副作用等，就可以精准地进行药物分配或调整，这才在最大程度上体现了对生命的尊重、对患者的尊重。”

监管也需要随之创新。欧盟是部署计算医学系统性运作机制相对最早的地区。根据欧盟委员会牵头出台的阿维森纳报告，在虚拟临床试验能够产生科学有力证据的情况下，可以部分取代临床试验，但目前还没有监管机构接受临床试验阶段数字化证据取代临床证据的案例。

中国药品监督管理研究会会长张伟近日在中国（苏州）创新药物医学大会暨2024CMAC年会上也提到：“监管部门需要与新技术的发展同频共振，同步开展监管科学工具的研究开发，评估和接纳数字证据，为未来减少动物实验和人体试验数量、降低新药研发成本、提高审评效率作出积极贡献。”

目前，高监管门槛和高应用成本仍制约以虚拟临床和“电子药物”为代表的计算医学的推广。

江旻认为，当下，很难将计算医学在药物临床阶段应用到非常深入的等级。这背后的原因之一是全基因组检测很贵。与此同时，由于全基因组检测不在既定的临床诊疗需求之中，患者配合度不高。

“站在临床研发人员的角度，希望新技术使用的难度和成本还要低一点，参与计算医学的团队还要多一些，这样才能为虚拟临床试验带来更多可能性，让它更可及。”江旻说。