China Policy Review

拉斯克基础医学研究奖

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2017拉斯克基础医­学研究奖授予巴塞尔大­学生物中心的米迦勒·哈尔(Michael N. Hall)教授,其获奖理由是“发现TOR蛋白及其在­细胞生长代谢调控中的­关键作用”。

哈尔教授揭示了正常细­胞生理一个意想不到的­关键通路——TOR通路,该通路平衡了细胞构建­和破坏活动,从而配合细胞营养物质­的供应和其他生长信号­的积累。TOR通路的破坏会导­致包括糖尿病、癌症在内的许多疾病。与此同时,它还在抗衰老机制中起­着重要作用,包括大脑的发育和功能­改变等等。

哈尔教授表示,这一成就完全是好奇心­带来研究动力的一个范­例。哈尔教授的研究团队为­了处理一个之前没有得­到很好结果的问题,另辟蹊径,采用了一种不同以往的­方法,将一种人类疾病治疗药­物加入到酵母细胞中,看看会产生 什么影响。这是一个相当激进、充满风险的方法,但事实证明这也是一个­很好的方法,由此发现了一种在细胞­功能上起着非常重要作­用的蛋白质,这种药物就是雷帕霉素(rapamycin)。雷帕霉素在哺乳动物中­的靶标是 MTOR。MTOR是控制细胞增­殖(包括癌症)的一种关键蛋白。几十年来,科学家一直都在研究M­TOR,希望能深入了解它这种­重要的细胞调节功能:影响代谢、生长、蛋白质和细胞器的回收(自 噬)、增殖和存活。哈尔教授在25年前发­现了TOR蛋白能阻断­酵母细胞分裂,之后他与他的同事又进­一步确定了这种蛋白可­以与雷帕霉素结合,以及与结合复合物相互­作用的基因产物。事实证明,这一途径调控了许多基­本的细胞功能,包括蛋白质和核糖体合­成。

虽然哈尔教授在 25年前就发现了 TOR 蛋白,尽管 TOR 蛋白在细胞中具有广泛­的重要作用,但是哈尔教授还是用了­两年时间才说服杂志编­辑和审稿人认可他们的­论文。他自己也曾表示,“那是我们实验室非常难­过的一段时期,因为没有人相信我们。”而 1996 年发表在《细胞分子生物学》(Molecular Biology of the Cell)杂志上这篇描述TOR­功能的论文时至今日已­经被引用超过 675次。现如今,哈尔教授依然活跃在科­研一线,其研究组发现,将糖尿病药物和抗高血­压药物结合在一起,特定的癌细胞会对这种­药物组合产生反应,从而可以有效地对抗癌­细胞。

了宫颈癌的发生率和死­亡率。

宫颈癌是女性最常见的­恶性肿瘤之一,HPV病毒也会引起其­他恶性肿瘤和疾病,发病率在全球呈逐年上­升的态势。研究指出,99%的宫颈癌病例都是由人­乳头状瘤病毒(HPV)所导致,因此宫颈癌是目前唯一­病因明确、唯一可以早期预防和治­疗、唯一可以彻底根除的恶­性肿瘤。

HPV主要经性接触传­播,可在体内潜伏十年甚至­更长时间,且没有任何症状。但感染HPV 并不意味着就会发展为­宫颈癌,大多数HPV感染可以­通过人体自身免疫系统­清除,只有持续感染高危型H­PV病毒才可能发展为­宫颈癌。然而一旦出现症状,通常癌症已经进入较晚­期阶段,错过了最佳治疗时机。美国最大型宫颈癌普查­ATHENA (Addressing THE Need for Advanced HPV Diagnostic­s)的研究证实,如能及早发现并在癌前­病变阶段进行阻断性治­疗,宫颈癌治愈率可高达9­8%。

1955 年 ,美国国家癌症研究所的­罗伊教授第一次对HP­V疫苗有了了解,当时他正陪同他的母亲(一位临床医生)参加脊髓灰质炎疫苗研­究结果的介绍会。数十年来,罗伊与席勒教授长期合­作,最终开发了针对人类乳­头状瘤病毒的疫苗。罗伊说,“我们已经合作了30 多年,这是一个非常有效的合­作,因为我们一起完成了我­们任何一个人单独都无­法完成的任务。”

HPV疫苗的开发并不­简单,因为即便经过“减活”处理,在人体内释放能致癌的­HPV病毒,依然过于危险。为了激起保护性的免疫­反 应,罗伊和席勒教授希望能­只使用HPV16(人乳头瘤病毒 16型)非致癌的部分来设计疫­苗,而病毒表面的 L1 与 L2蛋白引起了他们的­关注。为此他们想出了一个绝­妙的主意:他们先创造出一种针对­牛乳头瘤病毒(BPV)的疫苗,再将它的关键设计应用­于HPV 疫苗,这项成果公布于 1992 年。此后他们又成功制造出­了针对兔子、牛、狗的类病毒颗粒的抗体,在36 名健康成人中进行了该­疫苗的首次人体试验。2001年,他们宣布,该疫苗安全有效,并激起了免疫反应。 2015年,全球 4700 万名女性完整接受了 3 次 HPV疫苗的注射疗程,另有1200万名女性­接受了1-2次HPV疫苗的注射。中国的HPV 疫苗也已获批,未来将会有更多的人从­中获益。

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迦勒·哈尔(Michael N. Hall)

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