维药新药治疗慢性胃炎的临床研究指导原则(草案)

CJI (Traditional Chinese Medicine) - - Chinese Journal Of Information On Traditional Chin - 基金项目:新疆维吾尔自治区科技计划(201333101) 通讯作者:斯拉甫•艾白,E-mail:aibai@263.net

阿不都外力•阿不都克里木1,斯拉甫•艾白 2,王平山3,玉苏甫•买提努尔1,莫合买提•乌斯曼 3,阿里甫•恩提1,古哈尔•麦合木特1,吐尔洪•阿西木 1,张宏 3,白连省 3,李金凤 3,李治建 2,阿布都吉力力•阿布都艾尼2,李攻戍 4,刘炳林 4,裴小静 4,周贝 4

1.新疆维吾尔自治区维吾尔医医院,新疆 乌鲁木齐 830049;

2.新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所,新疆 乌鲁木齐 830049;

3.新疆维吾尔自治区食品药品监督管理局,新疆 乌鲁木齐 830002;

4.国家食品药品监督管理总局药品审评中心,北京 100045摘要:本研究针对慢性胃炎维医诊疗方案进行多中心临床病例回顾性调查,收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学资料等信息,进行整理分析,确定其维医证候要素的诊断指标,建立以维医主症和次症为证候要素的辨证分型标准,结合慢性胃炎的内镜检查和胃黏膜活组织学检查指标,建立该病的疗效评价标准。在此基础上,按照国家新药审评的技术要求,研究制订维药新药治疗慢性胃炎的临床研究指导原则(草案)。关键词:慢性胃炎;维医药;临床研究指导原则

DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2017.04.001

中图分类号:R291.5;R259.733 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2017)04-0001-04

Clinical Research Guidelines for Treatment of Chronic Gastritis with New Uyghur Medicine (Draft)

Abuduwaili Abudukelimu1, Silafu Aibai2, WANG Ping-shan3, Yusufu Maitinuer1, Muhamaiti Wusiman3, Alifu Enti1, Guhaer Maihemute1, Tuerhong Aximu1, ZHANG Hong3, BAI Lian-sheng3, LI Jin-feng3, LI Zhi-jian2, Abudujilili Abuduaini2, LI Gong-shu4, LIU Bing-lin4, PEI Xiao-jing4, ZHOU Bei4 (1. Xinjiang Uyghur Medicine Hospital, Urumqi 830049, China; 2. Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine, Urumqi 830049, China; 3. Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration, Urumqi 830002, China; 4. Center for Drug Evaluation, CFDA, Beijing 100045, China)

Abstract: In this study, retrospective multi-center study on medical records of Uyghur Medicine diagnosis and treatment program of chronic gastritis was done and demographic, diagnostic, therapeutic, efficacy evaluation and nursing data and other information were collated and analyzed. Diagnostic criteria were set to determine the elements of the symptoms of Uygur Medicine. Uygur Medicine syndrome differentiation standard was established with primary symptoms and secondary symptoms of Uygur Medicine as syndrome feature. Combined with endoscopy and gastric biopsy examination indicators of chronic gastritis, the efficacy evaluation of the disease was established. On this basis, in accordance with the technical requirements of the national medicine review, the study developed clinical research guidelines for the treatment of chronic gastritis with new Uyghur Medicine (draft).

Key words: chronic gastritis; Uyghur Medicine; clinical research guidelines

慢性胃炎分为萎缩性和非萎缩性,按照病变部位分为胃窦为主胃炎、胃体为主胃炎和全胃炎。多数慢性胃炎患者无任何症状[1],有症状者主要为消化不良, 且为非特异性;有无消化不良症状及其严重程度与慢性胃炎的内镜所见和胃黏膜的病理组织学分级无明显相关性[2]。部分慢性胃炎患者可出现上腹痛、饱胀隐痛、烧灼痛等,疼痛无明显节律性。亦见食欲不振、嗳气、反酸、恶心等消化不良症状。有胃黏膜糜烂者可出现少量上消化道出血,长期少量出血可引起缺铁

性贫血。少数患者可伴有乏力及体质量减轻等全身症状。有消化不良症状的慢性胃炎与功能性消化不良患者在临床表现和精神心理状态上无明显差异[3]。

维医认为慢性胃炎是由饮食、环境、精神因素及寒热失调等,使机体合力体和胃脘气质失调,继而“库外提”发生变化,引起胃脘部长期发生炎肿为主要特征的慢性整体损伤型疾病。维医谓之“胃痛”“胃弱” “胃衰”“消化不良”。本病按“密杂吉”分为热性和寒性,按“合力体”分为异常胆液质型、异常黏液质型、异常黑胆质型。

1 试验设计

新药临床试验要遵循随机、对照、盲法的临床试验原则。不同药物有不同的药理作用特点、不同的研究基础和背景,同时研究过程中又有不同的研究阶段、分期。在慢性胃炎的临床试验研究中,应关注药物临床试验目的与定位、疾病诊断标准、纳入人群、试验设计与研究方法、给药方案、疗程及疗效观察时点、疗效观察指标、安全性研究与评价以及统计学要求等问题。

2 临床定位

慢性胃炎的治疗目的是缓解症状、改善胃黏膜组织学变化和防治并发症,临床试验的有效性主要体现在对胃黏膜改善上,因此,尽可能针对病因进行临床定位。临床定位应考虑:①黏膜改善情况,如黏膜充血、黏膜水肿、黏膜增生、黏膜下出血、黏膜糜烂、腺体萎缩等胃镜下病变的改善情况;②症状改善情况,如腹痛、腹胀、反酸减轻情况;③对幽门螺杆菌(Hp)感染的有效性;④相关证候症状的改善情况、脉象、舌象等;⑤睡眠障碍或有明显精神因素者以及常规治疗无效和疗效差者,可考虑精神和心理状况。

3 诊断标准 3.1 西医诊断标准

参照《中国慢性胃炎共识意见》[4-5]。慢性胃炎的确诊主要依赖内镜检查和胃黏膜活组织学检查,尤其是后者的诊断价值更大。

3.1.1 内镜部分

1)慢性胃炎的内镜诊断系指内镜下肉眼或特殊成像方法所见的黏膜炎性变化,需与病理检查结果结合作出最终判断。慢性萎缩性胃炎的诊断包括内镜诊断和病理诊断,而内镜下判断的萎缩与病理诊断的符合率较低,确诊应以病理诊断为依据。

2)内镜下将慢性胃炎分为慢性非萎缩性胃炎(旧称“慢性浅表性胃炎”)和慢性萎缩性胃炎两大基本类型。如同时存在平坦或隆起糜烂、出血、粗大黏膜 皱襞或胆汁反流等征象,则可诊断为慢性非萎缩性胃炎或慢性萎缩性胃炎伴糜烂、胆汁反流等。由于多数慢性胃炎的基础病变均为炎症反应(充血渗出)或萎缩,因此,将慢性胃炎分为慢性非萎缩性胃炎和慢性萎缩性胃炎是合理的,亦有利于与病理诊断的统一。

3)慢性非萎缩性胃炎内镜下可见黏膜红斑、黏膜出血点或斑块、黏膜粗糙伴或不伴水肿、充血渗出等基本表现。其中糜烂性胃炎分为2种类型,即平坦型和隆起型。前者表现为胃黏膜有单个或多个糜烂灶,其大小从针尖样到直径数厘米不等;后者可见单个或多个疣状、膨大皱襞状或丘疹样隆起,直径 5~

10 mm,顶端可见黏膜缺损或脐样凹陷,中央有糜烂。

4)慢性萎缩性胃炎内镜下可见黏膜红白相间,以白相为主,皱襞变平甚至消失,部分黏膜血管显露;可伴有黏膜颗粒或结节状等表现。

5)根据病变分布,内镜下慢性胃炎可分为胃窦炎、胃体炎、全胃炎胃窦为主或全胃炎胃体为主。内镜下较难作出慢性胃炎各种病变的轻、中、重度分级,主要是由于现有内镜分类存在主观因素或过于繁琐等缺点,合理而实用的分级有待进一步研究和完善。

6)放大内镜结合染色对内镜下胃炎病理分类有一定帮助。放大胃镜结合染色能清楚显示胃黏膜的微小结构,对胃炎的诊断和鉴别诊断以及早期发现上皮内瘤变和肠化生具有参考价值。目前亚甲蓝染色结合放大内镜对肠化生和上皮内瘤变仍保持了较高的准确率。苏木素、靛胭脂染色亦显示了对上皮内瘤变的诊断作用。

7)内镜电子染色技术结合放大内镜对慢性胃炎的诊断和鉴别诊断有一定价值。共聚焦激光显微内镜可实时观察胃黏膜的细微结构,对于慢性胃炎以及肠化生和上皮内瘤变与组织学活检的诊断一致率较高。

8)电子染色结合放大内镜对慢性胃炎及胃癌前病变具有较高的敏感性和特异性,但其具体表现特征和分型尚无完全统一的标准。共聚焦激光显微内镜等光学活检技术对胃黏膜的观察可达到细胞水平,能实时辨认胃小凹、上皮细胞、杯状细胞等细微结构变化,对慢性胃炎的诊断和组织学变化分级(慢性炎症、活动性、萎缩和肠化生)具有一定的参考价值。同时,光学活检可选择性对可疑部位进行靶向活检,有助于提高活检取材的准确性。

9)活检应根据病变情况和需要,取2块或更多。内镜医师应向病理医师提供取材部位、内镜所见和简要病史等资料。有条件时,活检可在色素或电子染色放大内镜引导下进行。活检重点部位应位于胃窦、胃

角、胃体小弯侧及可疑病灶处。

3.1.2 病理组织学

1)各种病因所致的胃黏膜炎症称为胃炎。以急性炎性细胞(中性粒细胞)浸润为主时称为急性胃炎,以慢性炎性细胞(单个核细胞,主要是淋巴细胞、浆细胞)浸润为主时称为慢性胃炎。当胃黏膜在慢性炎性细胞浸润的同时见到急性炎性细胞浸润时称为慢性活动性胃炎或慢性胃炎伴活动。胃肠道黏膜是人体免疫系统的主要组成部分,存在着生理性免疫细胞(主要为淋巴细胞、组织细胞、树突细胞、浆细胞),常规镜检时,免疫细胞与慢性炎性细胞在病理组织学上目前难以区分。

2)为准确判断并达到高度的可重复性,胃黏膜活检标本的基本要求为:活检取材块数和部位由内镜医师根据需要决定;活检组织取出后尽快固定,包埋应注意方向性。

3)慢性胃炎观察内容包括 5 项组织学变化和 4

个分级。5项组织学变化包括Hp感染、慢性炎症(单个核细胞浸润)、活动性(中性粒细胞浸润)、萎缩(固

有腺体减少)、肠化生(肠上皮化生)。4 级为:0 提

示无,+提示轻度,++提示中度,+++提示重度。

3.2 维医证候诊断标准

参照国家科技支撑计划《维医药治疗慢性前列腺炎等 5 种优势病种特色疗法临床疗效评价研究》

(2010BAI27B03)课题相关资料及《中国医学百科全

书·维吾尔医学》[6]和维吾尔医文献[7-12]综合制订。

3.2.1 异常胆液质型 主症:上腹痛,上腹胀,反酸。次症:干呕,消瘦,食少,晨起时口味苦,皮肤干热,面部发黄,眼球发黄,尿少,尿颜色浅黄,睡眠少,情绪差,乏累。舌象:舌象尖,舌苔黄。脉象:脉细快。

3.2.2 异常黏液质型 主症:上腹痛,上腹胀,反酸。次症:食少,嗳气,干呕,晨起口味较黏,皮肤湿寒,面部淡,眼黯淡无光,尿较多色白,睡眠多,情绪差,乏累。舌象:舌象较大,舌苔白厚。脉象:脉粗慢浅。

3.2.3 异常黑胆质型 主症:上腹痛,上腹胀,反酸。次症:食少,消瘦,头痛,晨起时口味苦涩,皮肤干寒,面部发黑,眼白发蓝,尿较少色白,睡眠少,乏累,忧郁。舌象:舌干,舌苔黑。脉象:脉细慢沉。

4 纳入标准

①符合西医诊断标准;②符合维医证候诊断标准;③根据各期临床试验目的及本病特点,确定受试者年龄范围;④签署知情同意书。

5 排除标准

①合并消化性溃疡、胃黏膜有重度异型增生,或病理诊断疑有恶变者。②合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病,精神病患者。③妊娠或准备妊娠妇女,哺乳期妇女。④过敏体质和对多种药物过敏者。

6 终止或退出标准

根据慢性胃炎的临床特点,制定严格的终止和退出标准及紧急情况处理措施。在研究中出现病情加重或并发症的,应立即停止试验,进行相应的治疗,以保证受试者的安全。试验中出现严重不良事件的,应及时终止试验,并按相关管理规定上报。

7 对照药选择

对照药必须是公认安全有效的法定药物。在选择维医药对照时,应考虑受试药物与对照药在功能与主治上的可比性。在选择化学药或中药作为对照时,在适应病种上应具有可比性。在双盲试验中,阳性对照药与受试药物在形、味等方面差异较大时,可采取双模拟方法进行双盲设计。

8 疗程与观察时点设计

建议用于控制症状的药物临床试验疗程不超过1个月,其他需要根据临床研究目的和公认标准制定。根据临床试验目的、药物处方特点和主要疗效指标的变化特点,设定合理的疗程和观察时点。

9 合并用药

试验期间禁止用其他治疗慢性胃炎的药品。试验属于维医证候为基础的维医新药,按照维医辨证论治理论,考虑使用调理剂或成熟剂和清除剂等。

合并疾病所必须继续服用的药物或其他治疗,必须在研究病历中记录药名(或其他疗法名)、用量、使用次数和时间等,注意对疗程的各个极端用量变化的记录,以便总结时加以分析和报告。

10 观察指标

10.1 安全性观测指标

包括一般状况、生命体征(体温、呼吸、心率、血压),血、尿、便常规,肝、肾功能和心电图等安全性指标。每个试验均应根据试验药物作用特点、临床前毒理试验结果、可能出现的不良反应的临床表现、检测指标异常、严重程度及其处理措施,确定安全性观测指标,以便客观评价其安全性。试验过程中应加强对受试者的保护,若出现不良事件和实验室指标的异常,应及时观察患者伴随症状,并及时复查、跟踪,分析原因,合理报告不良反应。应根据试验目的的不同,设计观测的时点[13]。

10.2 疗效性观测指标

10.2.1 主要疗效指标 ①内镜检查和胃黏膜活组织学检查指标。②Hp 检查,采用侵入性试验尿素酶试验(HPUT)。

10.2.2 次要疗效指标 ①慢性萎缩性胃炎的症状

和体征[4]。②维医证候症状转化率[11-12]。

11 疗效评价

11.1 综合疗效

临床痊愈:临床症状消失,胃镜复查黏膜正常,治疗后总积分为 0;显效:临床症状大部消失,胃镜检查胃黏膜水肿明显减轻、无明显充血,治疗后比治

疗前总积分降低≥2/3;有效:临床症状基本消失,胃镜复查黏膜水肿减轻、轻度充血,治疗后比治疗前总

积分降低≥1/3但<2/3;无效:临床症状,胃镜复查无

改善,治疗后比治疗前总积分降低<1/3[13]。

11.2 主症疗效

临床痊愈:胃镜复查黏膜病变恢复正常;显效:胃镜复查黏膜病变程度恢复至少2级;有效:胃镜复查黏膜病变程度恢复至少1级;无效:胃镜复查黏膜病变改善未达到以上标准,甚至加重者。

11.3 次症疗效

临床控制:疗程结束后,症状消失,积分为 0;

显效:治疗后比治疗前总积分降低≥2/3;有效:治疗

后比治疗前积分降低≥1/3但<2/3;无效:达不到上述标准者。

11.4 维医证候疗效

临床痊愈:维医临床症状、体征消失或基本消失,

维医证候症状转化率≥95%;显效:维医临床症状、

体征明显改善,维医证候症状转化率≥70%但<95%;有效:维医临床症状、体征均有好转,维医证候症状

转化率≥30%但<70;无效:维医临床症状、体征均

无明显改善,甚或加重,维医证候症状转化率<30%。

12 安全性分析

采用χ2检验或 Fisher 精确概率法计算不良事件发生率,并描述所发生的不良事件;列表显示试验检验结果在试验前后正常或异常的变化情况,以及研究结束时实验室检查结果异常且有临床意义者清单。

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(收稿日期:2016-06-08)

(修回日期:2016-06-23;编辑:陈静)

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