从“虚”论治激素性股骨头坏死与 OPG/RANK/RANKL 系统相关性研究进展

曹林忠 1，2，张晓刚 1，2，赵希云 1，宋敏 1，张宏伟 1，秦大平 1，汪小敏 1

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730020摘要：近年研究表明，中医药治疗骨代谢疾病如激素性股骨头坏死疗效确切，受到广泛关注，但由于缺乏药效机制的分子生物学依据，尚未达到科学标准化治疗水平。OPG/RANK/RANKL 系统的发现成为骨代谢疾病防治及研究的新切入点，激素性股骨头坏死“脾肾亏虚-由痰致瘀-因瘀致痹”的病机演变与该系统密切相关，从“虚”论治的效应最终可通过该系统轴向调控的微观信息来表达。本文初步探讨激素性股骨头坏死的中医辨治，并结合 OPG/RANK/RANKL系统对骨代谢的调控机制阐述其相关性，为该病的防治及后续研究提供依据。关键词：激素性股骨头坏死；OPG/RANK/RANKL系统；脾肾亏虚；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.04.034

中图分类号：R274.94 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2017)04-0123-04

Research Progress in Relationship Between Treating Steroid-induced Osteonecrosis Femoral Head by Deficiency and OPG/RANK/RANKL

of

CAO Lin-zhong1,2, ZHANG Xiao-gang1,2, ZHAO Xi-yun2, SONG Min1, ZHANG Hong-wei1, QIN Da-ping1, WANG Xiao-ming1 (1. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China; 2. Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730020, China)

Abstract: Recent studies have shown that TCM treatment for bone metabolic diseases, such as steroid-induced avascular necrosis of the femoral head, has definite efficacy and has received extensive attention. However, due to lack of molecular biological basis of pharmacodynamics mechanism, it has not yet reached the standard of scientific treatment. The discovery of OPG/RANK/RANKL system has become a new breakthrough point in the prevention and treatment of bone metabolic diseases. The pathogenesis of “deficiency of spleen and kidney - blood stasis - caused by phlegm arthralgia caused by blood stasis” is closely related to the system. The effect of the final control of the system from the “deficiency” theory can be expressed through the axial micro-information. This article discussed the TCM syndrome differentiation of steroid-induced osteonecrosis of the femoral head and the relation of regulation of bone metabolism combined with the OPG/RANK/RANKL system, and provided the basis for prevention and treatment of this disease.

Key words: steroid-induced osteonecrosis of femoral head; OPG/RANK/RANKL system; spleen and kidney deficiency; review

激素性股骨头坏死（steroid-induced osteonecrosis of femoral head ， SONFH ）是由于糖皮质激素（glucocorticoid，GC）的滥用导致机体微环境紊乱，

基金项目：国家自然科学基金（81560780）;甘肃省自然科学

基金（1308RJZA293）；甘肃省中药现代制造工程研究院项目

（YWW-2015049）

通讯作者：张晓刚，E-mail：zxy0525@163.com 骨组织代谢失衡，股骨头血供中断，引起局部缺血坏

死，关节面塌陷，甚至引发骨折的骨代谢性疾病[1]。GC 是一把双刃剑，临床滥用导致 SONFH 的发病率呈逐年上升趋势，占非创伤性股骨头坏死的 50%以

上，致残率极高，甚至发生瘫痪，增加死亡率[2-3]。GC 问题已然成为影响患者生活质量的重大公共课题，也是中医药防治SONFH的难点和热点。

中医理论认为，肾为先天之本，以主骨生髓为核

心，肾精为基础，至虚则精亏，骨枯髓减；脾为后天之本，化生气血之源，主湿，脾虚失健运，聚湿为痰，阻塞脉络，四肢百骸及筋骨失养，骨枯而髓削，足不任身，发为骨痹[4-5]。因此，“脾肾亏虚，由痰致瘀，因瘀致痹，乃至骨枯髓空，骨肉不相亲”成为骨痹的病机关键，治疗应以补虚为主，活血祛痰为辅，三者兼顾，后天以养先天。长期临床研究表明，从“虚”论治 SONFH行之有效，但由于缺乏药效机制的分子生物学依据，尚未达到科学标准化治疗水平。本文基于OPG/RANK/RANKL系统对SONFH的信号调控作用，探讨从“虚”论治SONFH的分子生物学机理，为该病的防治及后续研究提供依据。

1 以“虚”发微的中医辨治机理

SONFH 属中医“骨痹”“骨痿”等范畴，GC 可归属中医“药邪”范畴。药邪入侵，蕴结骨骸、经脉，损及脏腑，脾肾亏虚，精血不足，日久骨枯髓空，骨肉不相亲，发为本病，故本病发病诱因为药邪，病位在骨（股骨头），病性多虚，脏属脾肾，且与肝、肺、胃等关系密切，以“脾肾亏虚，由痰致瘀，因瘀致痹，

乃至骨枯髓空，骨肉不相亲”为其主要病机关键[6-8]。在中医典籍中多有从“虚”发微探讨骨痹的论述，《灵枢•刺节真邪》“虚邪之入身也深，寒与热相搏……内伤骨为骨蚀”，认为本病的发病多以虚为主，并与脾肾密切相关。肾藏精，主骨生髓，为元阴元阳之宅，精盛则髓足，脾主运化气血，以养先天之本，充养肾精；若肾精亏虚，则骨髓乏源，日久必致骨痹，又《脾胃论》曰：“脾病则下流乘肾，土克水……是为骨蚀，令人骨髓空虚。”脾虚失运化，气血乏源，又主湿，化湿成痰，阻塞脉络则为瘀，髓海失于濡养，则骨髓日涸，亦可致痹。又因药邪致痰，蕴阻脉络，气血运

行受阻，津液不布，骨失所润，即“因痰致虚”[5]。中医理论秉承辨证论治之道，多以经验方、中成药为

主，以证立法，以法取方，陈卫衡教授[9-10]根据药邪的诱发机制，奠定“股骨头坏死的三期四型辨证思路”的原则。处方遣药多选淫羊藿、苓桂术甘汤、六味地黄丸、右归饮等补肾填精、健脾祛痰、充髓壮骨。

2 OPG/RANK/RANKL 系统与激素性股骨头坏死易感因素的相关性

2.1 OPG/RANK/RANKL 系统

OPG/RANK/RANKL 系统的发现为骨代谢的研究开创了新纪元，其三联体组成部分均是肿瘤坏死因子-α （TNF-α）受体超家族成员。骨保护素（osteoprotegerin， OPG）是缺乏胞质结构域和跨膜的一种可溶性分泌蛋白，通过调节骨代谢来诱导骨的形成；核因子-κB 受 体活化因子配体（RANKL）是 TNF-α 家族的Ⅱ型同源三聚体糖蛋白，其结合裂具有独特的 OPG 触头，与 OPG 特异性结合，有效抑制 RANKL 刺激破骨细胞（osteoclast，OC）形成[11]；目前已知核因子-κB 受体活化因子（RANK）是唯一的RANKL受体激活剂，与 RANKL 的 C端结合引发细胞内的信号传导级联，诱导OC 的形成，促进其功能活动及生存[12]。

2.2 OPG/RANK/RANKL 信号调控与骨细胞凋亡

研究表明，长期使用、短时间内大量使用或者滥用 GC 均会诱导成骨细胞（osteoblast，OB）和骨细胞凋亡，这与 SONFH 有很大的关联性[13]。OPG、RANK及 RANKL 在 SONFH 的表达比正常股骨头结构区域内明显升高，GC通过抑制 WNT/β 信号蛋白通路，上调 RANKL 的表达，诱导OC分化与骨溶解，抑制OB活性，降低骨生成与诱导，并上调DDK1 表达，抑制WNT通路的信号传导，减少OPG 在 SONFH 中的表

达，导致骨细胞凋亡[14-15]。研究表明，OPG/RANK/ RANKL 系统的三联体构件的受体活化部分可调节OC 和 OB 之间的平衡，认为这种信号调控机制在SONFH 坏死区域内对骨重建及血管重塑的发挥有着

重要的作用[16]。

2.3 OPG/RANK/RANKL 系统与血管内皮细胞生长因子

GC 使机体微环境发生改变，血管壁内膜结构异常，血管壁硬化，股骨头血供中断，从而导致低氧血症而引发 SONFH[14]。血管内皮细胞生长因子（VEGF）是参与调控血管重塑的重要因子。OPG在血管壁上的

血管平滑肌细胞和内皮细胞中相应表达[17]，而 RANK和 RANKL 在血管壁硬化区域内也相应表达[18]。OPG可通过抑制 RANK/RANKL 活性，诱导 VEGF 表达上调，促进血管生成，加强对 SONFH 坏死区域的修

复[14]。因此，股骨头坏死后恢复正常的血运和坏死区域的修复是早期治疗SONFH 的潜在靶点[19]。

此外，雌激素水平、脂质合成代谢、细胞因子等易感因素在 SONFH 发生过程中均与 OPG/RANK/ RANKL 系统有着较大相关性。长期使用 GC 导致股骨头骨组织中RANKL mRNA 表达升高，OPG mRNA表达下降，并通过下调 OPG/RANKL 比值来促进OC形成，增强活性，促进骨吸收，导致SONFH 的发生[20]。因此，OPG/RANK/RANKL 信号调控系统成为各种易感因素调节 SONFH的最终环节，广大学者热衷于将其作为探究中药机理的切入点或共通点。

3 从“虚”论治激素性股骨头坏死的现代研究

GC 的长期大量应用或者滥用通过负反馈调控信号，减少促肾上腺皮质激素的分泌，导致神经-内分