中药干预糖尿病周围神经病变作用机制研究进展

饶潇潇，姚广涛，文小平

上海中医药大学，上海 201203摘要：糖尿病周围神经病变是糖尿病常见的慢性并发症之一，中药在防治该病方面拥有独特优势。本文从氧化应激、代谢紊乱、神经营养因子、神经微血管功能紊乱4个方面综述近年来中药干预糖尿病周围神经病变作用机制研究进展，为该病防治提供借鉴。

关键词：中药；糖尿病周围神经病变；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.04.036

中图分类号：R259.872 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2017)04-0130-04

Research Progress in TCM Intervention in Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

RAO Xiao-xiao, YAO Guang-tao, WEN Xiao-ping (Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

Abstract: Diabetic peripheral neuropathy is one of the common chronic complications of diabetes, and TCM has unique advantages in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. The article summarized the experimental research progress in the TCM intervention in treatment of diabetic peripheral neuropathy in recent years from the aspects of oxidative stress, metabolic disorders, neurological nutrition factor and neural microvascular dysfunction, with a purpose to provide better efficacy in clinical treatment.

Key words: TCM; diabetic peripheral neuropathy; review

糖尿病周围神经病变（ diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，发病率高达 50%～80%[1]。DPN 主要产生运动及感觉障碍，临床表现为自发性四肢疼痛麻木、并伴有手套、袜筒式异样感、肌肉无力萎缩、腱反射减弱或消失等。近年来，中药对 DPN 的治疗取得了明显进展。本文主要从氧化应激、代谢紊乱、神经营养因子、神经微血管功能紊乱 4 个方面综述中药治疗 DPN 的实验研究进展。

1 氧化应激

氧化应激是指在高血糖状态刺激下，机体产生过多的活性氧簇（ROS）和活性氮簇（RNS），导致机体氧化系统和抗氧化防御系统失去平衡，最终造成组织细胞损伤。2001 年 Brownlee M[2]提出了糖尿病并发症的统一机制学说，认为高糖导致线粒体中 ROS生成过多，从而引发机体产生氧化应激反应，并且这一反应贯穿于 DPN多个代谢过程中，最终导致糖尿病各种慢性并发症发生。因此，研究控制氧化应激反应对治疗糖尿病及其各种慢性并发症具有重要意义。

1.1 清除自由基

ROS 是启动整个氧化应激反应的关键，是反映

细胞内氧化应激水平的直接指标。马静等[3]利用温通活血乳膏涂抹链脲佐菌素诱导的SD 大鼠 8周，大鼠坐骨神经丙二醛（MDA）水平降低，运动神经传导速度（MNCV）增加，说明温通活血乳膏可以通过抗氧化应激和调节氧化还原间的平衡，起到治疗 DPN

的作用。栗明等[4]用乌芪通络胶囊溶液连续灌胃糖尿病大鼠 8 周，结果表明芪通络胶囊可通过抑制 ROS的表达来治疗DPN 大鼠。

1.2 提高抗氧化能力

1.2.1 提高抗氧化酶活性 在高糖环境下，抗氧化

酶不仅数量下降，还抑制其基因正常表达。邹大威等[5]研究表明用中药复方糖络宁连续给DM大鼠喂养8周能增加大鼠抗氧化酶基因表达，升高超氧化物歧化酶

（SOD）活性。张涛静等[6]在研究糖络宁对糖尿病大鼠背根神经节线粒体抗氧化剂活性影响的实验中，发现大鼠线粒体抗氧化剂的活性均明显改善。贾彩霞

等[7]对糖尿病模型大鼠连续给药复荣通脉胶囊 8 周，大鼠 SOD水平升高，MDA水平下降，表明复荣通脉胶囊具有显著拮抗氧化应激的作用。

1.2.2 激活 NF-E2 相关因子 NF-E2 相关因子 2

（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）是近来新发现的一种转录因子。研究表明，敲除 Nrf2 基因的小鼠，更易于发生氧化应激，由此得出机体内的酶抗氧化系统有可能是通过 Nrf2 的转录激活启动的[8]。张会

欣等[9]、Yang X W[10]等研究发现，中药能通过激活

Nrf2来改善糖尿周围神经病变的氧化应激。

1.3 抑制 MAPK信号传导通路途径

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是将信号从细胞表面转导到细胞内部重要的信号传导系统，主要包括

p38MAPK、JNK 和 Erk1/2 三条主要途径。p38MAPK是重要的信号转导因子，氧化应激时能够促进

p38MAPK 磷酸化水平，引起神经细胞受损。JNKs为应激活化蛋白激酶，其在细胞氧化应激反应中发挥重要的作用，可被多种因素刺激所激活。

王超等[11]通过实验研究发现通心络胶囊可通过抑制 p38MAPK 磷酸化途径，抑制 DPN 小鼠的氧化应激，从而保护神经细胞免受氧化应激损伤，提高神

经传导速度。栗明等[12]研究发现，乌芪通络胶囊能降低大鼠背根 L4/L5 神经节的 p38 MAPK、JNK1/2 的蛋

白表达，从而达到治疗目的。李步满等[13]用糖络宁浸膏给 DPN 大鼠治疗 12 周后发现，大鼠背神经根节

p-p46JNK、p-p38MAPK、p-Erk1/2 活性蛋白表达均明显减少，表明糖络宁浸膏能反向调控 MAPK 信号转导通路的作用，从而拮抗氧化应激反应。

1.4 抑制细胞凋亡

Bcl-2 和 Bax 是细胞凋亡过程中的正、负调控因

子，Caspase-3 是细胞凋亡的最后执行者和重要的蛋白酶，活化后可以裂解相关的胞浆和胞核底物，最终导致细胞凋亡。

杨鑫伟等[10]实验研究表明，糖络宁能降低糖尿病大鼠的 ROS含量，提高 Bcl-2 的蛋白水平，抑制Bax

的表达，从而抑制糖尿周围神经病变。侯英等[14]发现，益气养阴活血中药方（黄芪、葛根、鸡血藤、郁金、茯苓等）给 DPN 大鼠连用8 周后，DPN大鼠坐骨神经细胞中 Bax 表达降低，Bcl-2 表达增加。易文明等[15]研究表明，糖痹康能使大鼠坐骨神经中的ROS、MDA含量均显著降低，SOD 含量明显升高，Caspase-3 蛋白表达显著减少，表明糖痹康可能由此减少神经细胞凋亡，延缓DPN的进展。

1.5 抑制核因子-κB活化

核因子（NF）-κB因子具有调控多种基因转录的作用。目前认为NF-κB主要通过糖基化终产物（AGEs）、高糖与氧化应激、炎症细胞因子等参与DPN的发生，它的异常激活是DPN发病的重要分子机制。

韩静等[16]运用黄连、鬼箭羽等煎煮得到的活血解毒方给糖尿病模型大鼠连续灌胃 16 周，结果发现，活血解毒方降低大鼠坐骨神经内的NF-κB 表达。冷锦

红等[17]实验发现，用辛味通络、藤类通络和虫类通络中药分别给药2、4、8周后，采用免疫组化技术和蛋白印记技术检测DNP大鼠坐骨神经中 NF-κB 的蛋白表达，发现明显的抑制作用，进而阻止DPN的发生。

2 代谢紊乱

2.1 干预多元醇及其相关通路

糖尿病状态时，体内高血糖使细胞内的醛糖还原酶（AR）活性增加，造成神经纤维组织内山梨醇和果糖过度堆积，导致细胞肿胀、变性、坏死，并引起神经纤维脱髓鞘和轴索变性。另外，大量的葡萄糖可以竞争性地抑制一种调控肌醇运输系统的钠依赖载体，使细胞内肌醇水平下降，导致 Na+-K+-ATP 酶活性减弱，直接影响神经组织结构变化，从而引起周围神经传导速度（NCV）减慢以及电生理的改变。

胡明财等[18]在研究经典方六味地黄丸治疗 2 型糖尿病大鼠周围神经病变时，连续给药8周后发现，治疗组大鼠周围神经纤维分布密，脱髓鞘现象较轻，并且AR 活性降低，Na+-K+-ATP 酶活性提高。叶春玲

等[19]采用 STZ 诱发的糖尿病大鼠，连续灌胃消渴通络颗粒8周后，发现消渴通络颗粒能明显降低糖尿病大鼠坐骨神经 AR 活性，升高 Na+-K+-ATP 酶活性，并且能改善坐骨神经传导速度，也可减轻坐骨神经髓鞘水肿，从而改善神经病变。

2.2 抑制糖基化终产物及其受体表达

AGEs 是指在高糖状态下，蛋白质在无酶催化条件下经过一系列反应产生的。集聚的AGEs 会引起血管基底膜增厚，造成细胞缺血、缺氧，从而损伤神经元细胞，导致神经结构和功能发生改变。

张会欣等[20]利用周络通胶囊连续对 DPN 小鼠灌胃治疗 12 周，用荧光分光光度法测定坐骨神经中AGEs 含量，结果表明，治疗组能降低 AGEs 含量，抑制 RAGE mRNA蛋白的表达，并能提高MNCV。

黄文智等[21]用复方筋脉通治疗实验性糖尿病大鼠，采用免疫组化法测定坐骨神经AGEs及其受体的表达，发现筋脉通能够抑制AGEs的生成，并下调其受体的异常表达。

2.3 抑制蛋白激酶C活性

蛋白激酶C（PKC）是人体组织细胞中重要的第二信使，能调节细胞增殖分化、刺激神经递质释放、促进基因表达等。在高糖病理状态下，机体内PKC 途径被激活，引起一系列不良反应，使血管结构和功能

发生改变，从而导致DPN 发生。

高斌等[22]运用参芪汤对糖尿病神经病变大鼠治疗 2 个月后，采用（γ-32 P）ATP底物磷酸化方法检测坐骨神经及腓肠肌 PKC 活性，发现参芪汤能抑制PKC 活性，改善神经病理变化，由此认为抑制 PKC

活性可能是中药参芪汤作用机制之一。韩静等[23]研究表明，用活血解毒方给药糖尿病大鼠 16 周后，结果显示活血解毒方高、低剂量组大鼠坐骨神经中 PKC表达减少。

3 神经营养障碍 3.1 神经生长因子

神经生长因子（NGF）能维持神经的功能和形态、修复神经损伤，还能促进胰岛的正常发育和功能维持。DPN时，体内 NGF水平下降，引起神经轴突运

转异常，影响神经正常功能。贾彩霞等[7]用复荣通脉胶囊给药糖尿病大鼠8周后，检测发现复荣通脉中、高剂量组 NGF阳性表达明显高于模型组，说明大鼠

坐骨神经的修复再生能力增强。黄东辉等[24]用白花丹参对糖尿病大鼠连续灌胃给药12周，发现白花丹参各剂量组的 NGF 指标均优于模型组。边秀娟[25]用加味黄芪桂枝五物汤对糖尿病大鼠治疗 8 周后，采用 RT-PCR 分析得出加味黄芪桂枝五物汤能明显增强大鼠坐骨神经中 NGF mRNA 的表达。

3.2 胰岛素样生长因子

胰岛素样生长因子（IGFs）是一类能促进神经元生长和分化的因子。IGFs的缺乏，会引起神经细胞正常生理再生障碍和病理损伤后修复不良，减少神经的

营养支持，导致糖尿病神经病变发生。宋春红等[26]运用川芎嗪治疗糖尿病大鼠 32 周后，发现川芎嗪可以抑制大脑皮层诱导型一氧化氮合酶活性、降低一氧化氮浓度，增加大脑皮层 IGF-1 受体和 Bcl-2 蛋白表

达。何建华等[27]在给 2型糖尿病大鼠喂养六味地黄丸

8 周后，采用 RT-PCR 检测发现，六味地黄丸能明显升高 IGF-1 mRNA相对表达，认为六味地黄丸对2型糖尿病大鼠 DPN 保护作用的机制可能与促进 IGF-1等神经生长因子的分泌有关。

3.3 神经营养因子

神经营养因子（NT-3）与中枢和周围神经系统的髓化过程密切相关，并且对雪旺细胞的增殖起着重要

的促进作用。NT-3 合成减少及其受体表达减少都会引起 DPN。吕翠岩等[28]研究发现，用复方糖痹康治疗糖尿病大鼠，能升高坐骨神经 NGF、脑源性神经营养因子及 NT-3 蛋白表达，从而起到治疗 DPN 的作用。

4 神经微血管功能紊乱

4.1 微血管结构病变

微血管结构病变包括毛细血管基底膜增厚、血管内皮细胞损伤等，从而造成血管堵塞，使神经细胞缺血、缺氧，进而引起神经病变。郝改梅等[29]运用复方血栓通胶囊对糖尿病大鼠给药 12 周，发现大鼠神经血流量增大，神经传导速度增快，耳部及上肢末端微循环血流灌注量明显增加，下肢末端血流灌注量增加，认为复方血栓通胶囊可能是通过改善血管结构，促进机体血液循环，改变其缺血、缺氧状态，从而起到保护坐骨神经、延缓DPN的作用。

4.2 血管活性因子

一氧化氮（NO）是一种血管舒张因子和新型信使分子。神经内膜微血管内皮损伤，引起NO生成减少，从而导致神经组织微血管舒张功能降低，血流量减少，更可直接导致神经传导功能减弱，传导速度减慢。内皮素（ET）是一种参与调节血管张力并具有强烈的缩血管作用的血管收缩肽。高水平的 ET 引起周围神经组织微血管长时间收缩，造成神经内膜低氧或缺氧，神经纤维轴索髓鞘变形。吕翠岩等[30]用复方糖痹康治疗糖尿病大鼠 16 周，大鼠体质量、血糖明显改善，血浆中ET含量降低，NO含量显著升高。

5 展望

DPN的病理机制错综复杂，目前研究表明，主要包括代谢紊乱、氧化应激、血管因素、神经因子因素等，但其确切的发病机制尚未清楚。中医认为，DPN的主要病机为阴虚燥热，属于中医学“痹证”“消渴”范畴。中医药在整体观念及辨证论治的思想指导下对DPN疗效确切，且不良反应小，具有一定的临床治疗优势。但在研发中药单品及复方治疗 DPN 的过程中仍存在不少问题。DPN的发病机制不明确，临床上缺乏科学的评判标准；中药成分复杂，在运用中药治疗病症时，具体的作用机制还需进一步研究；在进行动物体内实验时，动物糖尿病模型与人类的糖尿病及其并发症的异同仍值得深究；对于疗效的评判标准说法各异，阳性药对照单一。总之，在对DPN发病机制、建立科学的动物模型，以及合理运用中药等方面仍需要不断完善，虽然 DPN 的中医药研究还有许多不完善的地方，但随着对其认识的不断深入，中医药对DPN的治疗会拥有更广阔的应用前景。

参考文献：

[1] 中华中医药学会.糖尿病周围神经病变中医防治指南[J].中国中医药

现代远程教育,2011,9(22)：119-121.

[2] BROWNLEE M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic

complications[J]. Nature,2001,414(13)：813-820．

[3] 马静,李凯利,马丽.温通活血乳膏对糖尿病周围神经病变大鼠超氧化

物歧化酶及丙二醛水平影响研究[J].中国全科医学,2015,18(21)：

2584-2588.

[4] 栗明,曹彬彬,苑海刚.乌芪通络胶囊对实验性大鼠坐骨神经 VEGF 及ROS 影响的实验研究[J].中医药信息,2014,31(6)：101-104.

[5] 邹大威,高彦彬,朱智耀,等.糖络宁对糖尿病大鼠坐骨神经 MnSOD, CuZnSOD,GPx 抗氧化酶基因表达的影响[J].中国实验方剂学杂志,2013,

19(1)：175-179.

[6] 张涛静,龚燕冰,周晖,等.糖络宁对STZ诱导糖尿病大鼠背根神经节线

粒体抗氧化剂活性的影响[J].疑难病杂志,2015,14(2)：179-181.

[7] 贾彩霞,王元松,迟秀娥,等.复荣通脉胶囊对糖尿病大鼠血清 SOD,MDA水平及坐骨神经 NGF 表达的影响[J].中国实验方剂学杂志,2013,19(1)：

276-280.

[8] WRUCK C J, FRAGOULIS A, GURZYNSKIA, et al. Role of oxidative stress in rheumatoid arthritis：insights from the Nrf2-knockout mice[J].Ann Rheum Dis,2011,70(5)：844-850.

[9] 张会欣,王超,朱慧明,等.周络通胶囊激活转录因子 Nrf2 抑制糖尿病

周围神经病变小鼠氧化应激[J].中国药理学通报,2013,29(1)：136139.

[10] YANG X W, YAO W, LI Q, et al. Mechanism of Tang Luo Ning effect on attenuating of oxidative stress in sciatic nerve of STZ-induced diabetic rats[J]. J Ethnopharmacol,2015,174：1-10.

[11] 王超,张会欣,邢邯英,等.通心络胶囊抑制p38 MAPK 磷酸化抑制糖尿

病周围神经病变小鼠氧化应激[J].中国药理学通报,2015,31(5)：

726-730.

[12] 栗明,丁常宏.乌芪通络胶囊对糖尿病周围神经病变大鼠背根神经节

JNK1/2 和 p38 MAPK 蛋白表达的影响[J].中医药学报,2014,42(2)：26-28.

[13] 李步满,高彦彬,夏晶,等.糖络宁浸膏对糖尿病大鼠周围神经氧化应激及下游 MAPKs 信号转导通路的影响[J].中医杂志,2015,56(8)：694698.

[14] 侯英,王波,孙琳,等.益气养阴活血中药对 DPN 模型大鼠坐骨神经细胞 Bax、Bcl-2 表达的影响[J].中国中医药科技,2013,20(4)：359-360.

[15] 易文明,孙文,郭翔宇,等.糖痹康对糖尿病周围神经病变大鼠氧化应

激及细胞凋亡的影响[J].环球中医药,2015,8(7)：798-802.

[16] 韩静,余俊达,姚青,等.活血解毒方对糖尿病大鼠坐骨神经 AGEsRAGE-NF-κB途径的影响[J].时珍国医国药,2012,23(9)：2151-2153.

[17] 冷锦红,于世家.不同通络中药对糖尿病大鼠坐骨神经中NF-κB活性

的影响[J].中华中医药学刊,2014,32(3)：611-613.

[18] 胡明财,何建华,章卓,等.六味地黄丸对 2 型糖尿病大鼠周围神经病

变的影响[J].中国新药杂志,2014,23(3)：351-355.

[19] 叶春玲,魏明,冯娟,等.消渴通络颗粒对糖尿病大鼠周围神经病变的

作用研究[J].中国新药杂志,2009,18(23)：2245-2249.

[20] 张会欣,魏刚,王宏涛,等.周络通胶囊对糖尿病周围神经病变小鼠坐

骨神经糖基化终末产物及受体的影响[J].中国实验方剂学杂志,2012,

18(23)：169-172.

[21] 黄文智,梁晓春,王普艳,等.筋脉通对实验性糖尿病大鼠坐骨神经AGEs 及其受体表达的影响[J].中华中医药杂志,2011,26(4)：806-809.

[22] 高斌,苏艳兰,李淑华.参芪汤对糖尿病大鼠坐骨神经及腓肠肌蛋白激酶C 活性变化的影响[J].中国中医药科技,2011,18(3)：196-197.

[23] 韩静,余俊达,姚青,等.活血解毒方对糖尿病周围神经病变大鼠 PKC及 MDA 的影响[J].上海中医药杂志,2012,46(9)：76-80.

[24] 黄东辉,李菁,辛燕,等.白花丹参水提物对糖尿病大鼠神经病变的干

预作用观察[J].山东医药,2013,53(44)：14-16.

[25] 边秀娟.加味黄芪桂枝五物汤对 DPN 大鼠坐骨神经 NGF mRNA 表达的

影响[J].福建中医药大学学报,2012,22(4)：31-33.

[26] 宋春红,李莉,窦橙云,等.川芎嗪对新生链脲佐菌素糖尿病大鼠大脑皮层胰岛素样生长因子1受体及凋亡相关蛋白表达的影响[J].中国动脉

硬化杂志,2015,23(7)：679-684.

[27] 何建华,胡明财,孙玉红,等.六味地黄丸对 2 型糖尿病大鼠坐骨神经

组织胰岛素样生长因子-1 mRNA 和神经生长因子 mRNA 表达的影响[J].

中国老年学杂志,2014,34(9)：2505-2507.

[28] 吕翠岩,张胜容,蔡朕,等.中药复方糖痹康对糖尿病大鼠坐骨神经NGF、BDNF 及 NT-3 蛋白表达的影响[J].中华中医药杂志,2014,29(12)：

3946-3949.

[29] 郝改梅,韩静,徐涛,等.复方血栓通胶囊对糖尿病周围神经病变的影

响[J].陕西中医,2015,36(6)：753-755.

[30] 吕翠岩,张胜容,赵文景,等.中药复方糖痹康对糖尿病大鼠神经保护

机制的研究[J].中华中医药杂志,2015,30(1)：28-30.

（收稿日期：2016-03-09；编辑：向宇雁）