中药多糖类化合物防治糖尿病肾病药理研究进展

CJI (Traditional Chinese Medicine) - - 中国中医药信息杂志 -

王永胜1,周思彤 2,杨丽霞 1

1.甘肃省中医药研究院,甘肃 兰州 730050;2.甘肃省中医院,甘肃 兰州 730050摘要:糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一,是糖尿病患者致死的重要原因。中药以其疗效确切、不良反应小等特点,已被广泛应用于糖尿病肾病的研究和治疗中,且具有独特优势。近年研究表明,多种中药多糖类化合物具有良好的降血糖、保护肾脏作用。本文综述了近年来中药多糖类化合物防治糖尿病肾病药理作用研究,为进一步研究与应用提供参考。

关键词:中药多糖;糖尿病肾病;综述

DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2017.05.032

中图分类号:R259.872;R285 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2017)05-0129-04

Research Progress in Prevention and Treatment of Diabetic Nephropathy with TCM

Polysaccharides WANG Yong-sheng1, ZHOU Si-tong2, YANG Li-xia1 (1. Gansu Provincial Institute of TCM, Lanzhou 730050; 2. Gansu Province Hospital of TCM, Lanzhou 730050)

Abstract: Diabetic nephropathy (DN) is one of the most important microvascular complications of diabetes, which is one of the most important causes of death in diabetic patients. Because of its high efficiency and few adverse reactions, TCM has been widely studied and used in the treatment of DN, with unique advantages. The recent research showed that a variety of TCM polysaccharides have the effects of reduce blood sugar and protect kidney. This article reviewed the research on TCM polysaccharides on the prevention and treatment of DN, which can provide references for further study and application.

Key words: TCM polysaccharide; diabetic nephropathy; review

糖尿病肾病(DN)是糖尿病重要的微血管并发症之一,其发病特征是肾小管基底膜增厚、肾小球肥大、肾小球和肾小管基底膜增厚和细胞外基质堆积,随病情进展会出现慢性肾功能不全症状,病情迁延不愈发展至后期可导致终末期肾脏衰竭,是糖尿病患者

致死的主要原因之一[1]。DN 的发病机制相当复杂,

是多种因素共同作用的结果[2]。目前,西药治疗 DN尚无十分满意的方法。研究表明,许多中药对DN 具有较好的治疗和控制作用,主要是通过其中含有的多

糖类化合物来发挥作用[3]。多糖类化合物表现出较强的降糖及改善DN中各项肾功能指标的作用,同时具有增强机体免疫功能、提高糖尿病患者对胰岛素的敏感性、改善糖尿病患者物质代谢和肾脏组织结构等功

效[4-5]。近年来,关于中药中多糖类化合物用于 DN 的研究较多,本文现就中药多糖类化合物对DN防治作用进行综述,为进一步研究与临床应用提供参考。

基金项目:国家自然科学基金(81560764);甘肃省中医药管

理局项目(GZK-2016-48)

通讯作者:杨丽霞,E-mail:yanglixia415@163.com

1 多糖类化合物的结构和概况

植物多糖是由许多相同或不同的单糖以α或β糖苷键所组成的化合物,糖的结构分类可分为一级、二级、三级和四级结构。根据多糖不同的相对分子量、糖基组成、糖基构型、糖基连接顺序等方面来区分不

同的多糖[6]。目前,治疗 DN 中药多糖类化合物主要包括黄芪多糖、红芪多糖、地黄多糖、菊苣多糖、枸杞多糖、灵芝多糖、山药多糖、丹皮多糖、桑叶多糖、平菇多糖等。研究表明,多糖类化合物具有提高机体免疫能力、抗肿瘤、降低血糖血脂、抗病毒等多种药

理作用[6]。

2 防治糖尿病肾病机制

中药多糖类化合物具有多种药理作用,不仅具有调节DN糖脂代谢的功能,而且在治疗DN中对多种关键蛋白和基因引发的免疫和炎症反应都具有调节作用,主要包括肾脏转化生长因子-β(TGF-β)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、蛋白激酶 C(PKC)、血管内皮生长因子(VEGF)等。多糖类化合物防治 DN 的作用主要是通过调节机体内相关因子、提高机体免疫力来实现。

2.1 改善糖脂代谢

中药多糖类化合物表现出较强的降糖作用,多种多糖类化合物的降糖效果比较明显,同时还具有降低

[7]血脂的作用。邓海鸥等 研究黄芪多糖对老年早期DN 者 TNF-α、白细胞介素-6(IL-6)和免疫功能的影响,黄芪多糖注射液可以降低患者血糖、早期活化T淋巴细胞、血胱抑素 C、TNF-α、IL-6 水平。祁雪艳

等[8]研究红芪多糖减缓 DN 小鼠病程进展的作用机制,结果表明,红芪多糖可以显著降低实验组血糖和

血脂水平。康伟等[9]研究地黄多糖对 DN 大鼠模型的治疗作用及对 PPAR-γ 信号通路的影响,研究发现地黄多糖对 DN 大鼠血糖具有降低调节作用。孟志卿

等[10]研究发现,南瓜多糖可以显著降低正常小鼠和四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的血糖水平,升高外周血中超氧化物歧化酶(SOD)含量,明显改善糖尿病小鼠

氧化应激效应。许建梅[11]研究中药组分对DN大鼠肾功能保护作用的机理,结果表明,麦冬多糖可以降低血糖,改善胰岛素抵抗,改善糖尿病血管并发症。多糖类化合物降糖的机制主要是通过增强外周各组织器官对糖的循环利用、加快肝糖原的合成、促进降糖激素分泌增加和抑制升糖激素分泌的作用、抗胰岛细胞氧化、调节糖代谢酶的表达等多种多样的方式发挥

其在降血糖方面的作用[7]。

2.2 调节转化生长因子-β表达

TGF-β在体内具有多种生物学活性,是具有多项调节功能的细胞因子,目前研究认为TGF-β 是导致肾小管间质纤维化、肾小球硬化和肾小管及肾小球基底膜增厚的关键因子,在DN的发病机制中发挥着重要

作用[12-13]。TGF-β 最重要的功能是调节细胞的增生、分化和胞外基质的产生。TGF-β可通过刺激细胞外基质中胶原、连接蛋白等多种成分合成来发挥作用;可抑制蛋白酶相关基因的表达,增加蛋白酶抑制物基因的过量表达来阻止细胞外基质降解,从而使细胞外基质堆积;可促进细胞外基质受体整合素基因的表达,使细胞外基质聚集性得到病理性的增强;可使成纤维细胞的增殖加快、上皮细胞的分化加剧,最终导致肾脏纤维化的发生;可抑制正常肾脏细胞的分化、增殖,使细胞直径增大,促使肾小球肥大。在DN状态下,高血糖、肾小球内高压环境、糖基化终末产物聚集过多、PKC过量表达、血管紧张素Ⅱ升高等多种生化因素和其他细胞因子相互协同作用均可使 TGF-β 的表

达增高[14]。康伟等[9]研究发现,地黄多糖能够显著降低 DN大鼠血清中 TGF-β的水平,表明地黄多糖具有治疗DN的功效。彭晓珊[15]研究发现,黄芪多糖能下 调 TGF-β1 蛋白的表达,对糖尿病大鼠肾脏表现出一定的保护作用。

2.3 调节肿瘤坏死因子-α表达

TNF-α又称恶液质素,目前已证实其可导致肾小球微血管收缩,从而使肾小球血流量和肾小球滤过率下降,对肾脏具有导致肾组织纤维化、肾脏细胞分化

等作用[16];更多的研究结果已经证实,TNF可以引起发热,是一种内源性热原质,它可以诱导肝细胞合成急性反应蛋白,包括C反应蛋白、肌酸激酶等,这些急性时相反应蛋白在DN病情发生发展中发挥了重要作用。TNF-α还具有抑制血管内皮依赖性舒张作用,从而使肾小球膜细胞出现时间和剂量依赖性的收缩,在 DN 病情进展中发挥作用[17]。多糖类化合物对 DN大鼠等动物模型中的 TNF-α 具有调节作用。邓海鸥

等[7]研究黄芪多糖对老年早期 DN 患者 TNF-α、IL-6和免疫功能的影响,发现黄芪多糖注射液可以降低患者 TNF-α 水平。李菁菁[17]研究枸杞多糖对 DN兔肾脏组织炎症损伤及其相关机制的影响,结果显示枸杞多

糖可以使大耳白兔肾皮质中单核细胞趋化蛋白-1、细

胞间黏附分子-1、TGF-β 和 TNF-α 蛋白表达水平不同程度降低。

2.4 调节蛋白激酶C表达

PKC是一组重要蛋白激酶,广泛存在于人体中,包括细胞、组织和器官中都存在 PKC[18]。PKC 主要

参与信号转导、细胞增殖分化及凋亡[19]。研究表明,在链脲霉素诱导的糖尿病大鼠肾小球系膜细胞中PKC可磷酸化 Na+-K+-ATP 酶 23位丝氨酸,从而影响血管渗透性、细胞黏附和Na+-H+交换,促进糖尿病肾

小球病变的发生[20]。魏玉娇等[21]研究红芪多糖对 DN模型db/db小鼠肾脏保护作用及其对肾组织PKC-α与VEGF表达的影响,发现红芪多糖可以抑制PCK-α 及其下游因子VEGF的过度表达,进而延缓DN的病程

进展。赵蕊[22]研究枸杞多糖 LBP-4a 改善胰岛素抵抗及治疗 DN 作用,发现枸杞多糖 LBP-4a 能使 DN 模型大鼠肾组织细胞膜PKC活性显著降低,从而使DN病情发展减缓。

2.5 调节血管内皮生长因子表达

VEGF在调节血管病变及糖尿病内皮功能紊乱方

面发挥着重要作用[23]。DN发病的各项有关因素,如高血糖、缺氧、晚期糖基化终末产物、血管紧张素Ⅱ、PKC、各种生长因子和细胞因子均能刺激VEGF 的合

成及作用[24]。VEGF 具有以下生物学特性:①对血管通透性的影响。VEGF可增强血管通透性,使肾小球

蛋白滤过率增加[25]。②促进肾脏肥大的作用。VEGF

可与系膜细胞表面的 VEGF 受体结合,活化细胞内MAPK信号转导途径,促使系膜细胞合成胶原增加,

从而导致肾脏肥大[26]。③对病理性新生血管的生成与

维持[27]。魏玉娇[28]研究红芪多糖对 DN模型 db/db 小鼠肾组织 VEGF与色素上皮衍生因子表达的影响,发现红芪多糖能使VEGF在DN模型小鼠肾脏中的表达水平趋于平衡,从而抑制肾脏血管增生,延缓肾小球硬化和肾间质纤维化的进展,起到保护肾脏的作用。

乔进等[29]研究灵芝多糖预防糖尿病大鼠主动脉病变及对 VEGF表达的影响,结果表明,灵芝多糖对2型糖尿病大鼠主动脉VEGF的表达有下调作用,从而起到保护糖尿病大鼠主动脉的作用。

2.6 调节其他相关因子表达

除了上述 DN 相关因子,中药多糖类化合物对DN一些其他相关因子也有调节作用。韩智学等[30]研究桑叶多糖对DN模型大鼠 AdipoR1 表达的影响,研究发现桑叶多糖能降低DN大鼠血糖、血脂水平,上调 AdipoR1 mRNA的表达,提示桑叶多糖可能具有延缓 DN发生和发展的作用。车光昇等[31]研究菊苣多糖对链脲菌素DN模型大鼠糖基化的影响,实验研究发现,菊苣多糖可通过对链脲菌素DN模型大鼠的抗过氧化作用,抑制其非酶糖基化,缓解DN模型大鼠的微血管病变的发展。

2.7 改善肾功能及细胞代谢

DN 病理变化主要表现为肾小球肥大、肾小球和肾小管基底膜增厚、细胞外基质堆积等方面,这些变化主要是由于血糖水平升高所致,进行到晚期会出现

慢性肾功能不全、终末期肾脏衰竭[32-33]。中药多糖类化合物可通过改善肾功能、调节血糖使肾小球和肾小

管病理变化趋于正常[34];也可使胰岛细胞功能得到一定的改善,减轻肾脏中组织的损伤,可对防止病情进

一步发展起到一定的作用[35]。

3 展望

综上所述,中药多糖类化合物具有多途径、多靶点、多向性的药理特点,在防治DN领域显示出良好的应用前景,在治疗 DN 上具有极大的潜力。由于DN 病理机制复杂,其确切或其主要致病机制在现阶段尚未完全明确。因此,具有多重药理作用的多糖类化合物在DN防治中的地位才愈显突出。故在后续针对多糖类化合物的研究中,应更加注重其作用机制的深入探讨,充分利用中药多糖类化合物的多种药理作用,使其更有效地发挥临床价值。

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(收稿日期:2016-02-02)

(修回日期:2016-02-23;编辑:向宇雁)

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