加味黄连温胆汤治疗小儿抽动障碍痰热动风证临床研究

王清 1，2，樊晋萍 3，倪新强4，陈剑平 4

1.海南医学院中医学院，海南 海口 571199；2.海南省妇幼保健院，海南 海口 570206；

3.海口市中医医院，海南 海口 570216；4.深圳市中医院，广东 深圳 518000

摘要：目的 观察加味黄连温胆汤治疗小儿抽动障碍（TD）痰热动风证的临床疗效及安全性，检测其对外周血 miR-429 表达的影响。方法 采用随机数字表法将80 例 TD患儿分为治疗组和对照组各40例。治疗组予加味黄连温胆汤，每日1剂，每日2次，口服；对照组予氟哌啶醇片，起始剂量0.03 mg/（kg•d），根据症状调整剂量，最大用量不超过0.08 mg/（kg•d）。均 30 d 为 1个疗程，共3个疗程。观察治疗前后耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评分和中医证候评分，评价临床疗效及中医疗效，检测外周血 miR-429 水平，观察不良反应。结果 治疗组临床疗效总有效率为 82.5%（33/40），对照组为 80.0%（32/40），2 组比较差异无统

计学意义（P＞0.05）；治疗组中医疗效总有效率为 92.5%（37/40），对照组为 75.0%（30/40），2 组比较差异有

统计学意义（P＜0.05）。与本组治疗前比较，2 组治疗后 YGTSS 评分及中医证候评分明显降低（P＜0.01），

治疗组治疗后中医证候评分明显低于对照组（P＜0.05）。与本组治疗前比较，2 组治疗后 miR-429 水平明显

升高（P＜0.01），治疗组治疗后 miR-429 水平明显高于对照组（P＜0.05）。治疗组见轻微便秘、腹泻、纳差（分别 1、2、2例），对照组见明显嗜睡、头晕（均3 例）。结论 加味黄连温胆汤治疗小儿TD痰热动风证疗效显著，可上调患者外周血 miR-429 水平。

关键词：加味黄连温胆汤；抽动障碍；痰热动风证；miR-429

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.01.003

中图分类号：R272.974.93 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2018)01-0010-05

Clinical Study on Modified Huanglian Wendan Decoction for Treatment of Tic Disorder Children with Syndrome of Wind Stirring Due to Phlegm-heat

WANG Qing1,2, FAN Jin-ping3, NI Xin-qiang4, CHEN Jian-ping4

1. Traditional Chinese Medicine College, Hainan Medical University, Haikou 571199, China;

2. Maternal and Child Health Hospital of Hainan Province, Haikou 570206, China;

3. Traditional Chinese Medicine Hospital of Haikou, Haikou 570216, China;

4. Traditional Chinese Medicine Hospital of Shenzhen, Shenzhen 518000, China

Abstract: Objective To observe the clinical efficacy of modified Huanglian Wendan Decoction for treatment of tic disorder (TD) children with syndrome of wind stirring due to phlegm-heat; To detect its effects on peripheral-blood

miR-429 expression. Methods Eighty cases of TD children were randomly divided into treatment group and control group, with 40 cases in each group. In the treatment group, children were treated with modified Huanglian Wendan Decoction, one dosage a day, twice a day, orally. In the control group, TD children were treated with haloperidol,

0.03 mg/(kg•d), orally, according to the symptom to adjust dose, and the maximum amount did not exceed

0.08 mg/(kg•d). 30 d was a treatment course for both groups. The treatment lasted for three courses. Before and after 3

基金项目：国家人社部留学回国人员择优项目（2014A020221003）；广东省中医药局课题（20151079）；广东省科技计划项目

（2014A020221003）；深圳市卫计委项目（201505019）

通讯作者：倪新强，E-mail：nxq13ek@163.com

months of clinical observation, the severity of disease was evaluated by TCM syndrome and Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) score. Clinical efficacy and TCM syndrome efficacy were evaluated; the level of miR-429 in peripheral blood was detected; the adverse reactions were observed. Results The total effective rate of clinical efficacy was 82.5% (33/40) in treatment group and 80.0% (32/40) in the control group, without statistical significance

(P>0.05); The total effective rate of TCM syndrome efficacy was 92.5% (37/40) in treatment group and 75.0% (30/40) in the control group, with statistical significance (P<0.05). Compared with before treatment, the YGTSS score and TCM syndrome score significantly decreased after treatment (P<0.01), and the TCM syndrome score in the treatment group was much lower than the control group after treatment (P<0.05). Compared with before treatment, miR-429 level in both groups increased obviously after treatment (P<0.01), and the miR-429 level in the treatment group was much higher than the control group after treatment (P<0.05). There were mild constipation (1 cases), diarrhea (2 cases), and anorexia (2 cases) in the treatment group, and obvious lethargy (3 cases) and dizziness (3 cases) in the control group. Conclusion Modified Huanglian Wendan Decoction shows obvious effects for treating TD, and can up-regulate miR-429 of peripheral-blood.

Keywords: modified Huanglian Wendan Decoction; tic disorder; syndrome of wind stirring due to phlegm-heat;

miR-429

抽动障碍（tic disorders，TD）是一组以运动性和/或发声性抽动为特征的儿童期发病的神经精神障碍性疾病，多达90%的 TD患儿可见注意缺陷多动障碍、

强迫障碍等并发症，严重影响患儿的生活质量[1-3]，尽管分别约50%及 40%～45%患儿 TD症状至成年早期可能自发性消失或缓解，但 5%～10%患儿仍有中

重度抽动症状[4]。目前西医常用氟哌啶醇、硫必利等常规西药治疗中重度TD，但常伴见急性肌张力障碍、静坐不能、嗜睡及其他锥体外系反应，且患儿依从性

较差[5]。中医学认为，风痰为 TD 主要致病因素，研究表明，TD 患儿血清 miR-429 水平明显降低，可作为迅速、灵敏地诊断TD 的生物标记物，miRNA及其调控网络可作为研究中医治病求本机制的切入

点[6-7]。加味黄连温胆汤是海南省妇幼保健院儿科治疗小儿TD痰热动风证常用方，本研究观察加味黄连温胆汤治疗TD患儿临床表现、外周血 miR-429 水平的变化，旨在探讨其治疗TD的临床疗效及作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择 2016 年 1－12 月海南省妇幼保健院和海口市中医医院儿科门诊 TD 患儿 80 例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各40例。治疗组男23 例，女 17 例；年龄 6.4～15.0 岁，平均年龄（12.7±0.9）岁；病程 11～36 个月，平均（20.3±10.1）月。对照组男 24 例，女 16 例；年龄 6.6～14.8 岁，平均年龄

（12.2±0.8）岁；病程 12～35 个月，平均（21.3±9.5）

月。2 组患儿性别、年龄、病程比较差异无统计学意

义（P＞0.05），具有可比性。本研究分别获得海南省妇幼保健院和海口市中医医院医学伦理委员会审查批准。

1.2 西医诊断标准

参照 2013 年美国精神病学会《精神疾病诊断与统计手册第5 版（DSM-Ⅴ》[8]确定 TD诊断标准。

1.3中医辨证标准

参照《24 个专业 105个病种中医诊疗方案（合订

[9]

本试行版）》 制定痰热动风证辨证标准。主症：摇头、耸肩、眨眼、甩肩、踢腿等，伴或不伴喉中发吭、怪叫、秽语；次症：秽语频发，喉中痰鸣，烦躁口渴，睡眠不安，大便秘结，小便短赤；舌质红，苔黄或厚腻，脉弦滑或滑数。

1.4 纳入标准①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄 4～16岁，性别不限；③就诊前2周已停用其他治疗 TD的药物；④患儿父母或其他法定监护人对本研究知情，并签署知情同意书。

1.5 排除标准①伴肌阵挛性癫痫、癫痫、风湿性舞蹈病、肝豆状核变性和其他锥体外系疾病者；②合并心血管、肝、肾、血液等系统严重疾病者；③伴有其他精神行为疾病者；④患儿不能合作或正在参加其他临床试验者； ⑤根据医生判断，容易造成失访者。

1.6 治疗方法治疗组予加味黄连温胆汤，药物组成：法半夏6 g、陈皮6g、茯苓10 g、黄连6g、枳实6g、竹茹12 g、石菖蒲12 g、僵蚕 10 g、钩藤 3 g、白芍 10 g、甘草 3 g、

生姜 6 g，颗粒剂，江阴天江药业有限公司，批号

1107083。痰火较重、便秘难解加大黄、芒硝；痰浊壅盛加白附子、青礞石；肝风明显、抽动较重加天麻、白芍、全蝎；喉部异常发声加桔梗、青果、蝉蜕、白僵蚕；秽语频繁加郁金、胆南星、白僵蚕。每日1 剂，早晚 2次饭后冲服。

对照组予氟哌啶醇片（宁波大红鹰药业股份有限公司，批号 150602），0.03 mg/（kg•d），根据症状调整剂量，最大用量不超过0.08 mg/（kg•d）。

2 组均 30 d 为 1个疗程，共治疗3个疗程。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候评分及耶鲁综合抽动严重程度量表评分

根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]

及《24 个专业 105个病种中医诊疗方案（合订本试行

版）》[9]拟定。主症（运动性抽动和/或发声性抽动）以耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评分0、1～

10、11～18、19～25 分，分别计 0、2、4、6 分；次症（秽语频发、喉中痰鸣、燥躁口渴、睡眠不安、大便秘结、小便短赤）及舌脉（舌质红，苔黄或厚腻，脉弦滑或滑数）按症状及舌脉象的无、有分别计0、1分。各项得分之和为中医证候评分。

1.7.2 外周血 miR-429 水平于治疗前后抽取TD患儿清晨空腹外周静脉血，静置 10 min，4 ℃、3000 r/min 离心 15 min，-80 ℃保存备用。使用 miRNeasy Mini Kit （ QIAGEN ，

217004）提取总 RNA，以通用的反转录体系将 RNA反转录成cDNA；采用 ABI 7500型实时荧光定量PCR系统扩增检测目的基因 miR-429 和内参片段，

miR-429 基因引物正义链为 5'-ACGGUUUUACCA

GACAGUAUUA-3'，反义链为 5'-UAAUACUGUCU

GGUAAAACCGU-3'，内参基因 U6 引物正义链为

5'-TCCGATCGTGAAGCGTTC-3'，反义链为 5'-GTG

CAGGGTCCGAGGT-3'。条件：95 ℃，5 min；共 40

个循环（90 ℃，10 s；60 ℃，20 s；78 ℃，20 s）。使用扩增 U6 snRNA 作为内参基因进行 PCR 扩增。采用 2-ΔΔCt法计算目的基因 miR-429 表达量。

1.7.3 不良反应

观察治疗期间2组神经系统、消化系统可能发生的不良反应情况。

1.8 疗效标准

1.8.1 临床疗效

参照文献[9]评定临床疗效。痊愈：抽动完全缓解，即使偶有轻度发作不需用药即可缓解，YGTSS 评分

改善率＞95%；显效：抽动明显减轻，75%＜YGTSS

评分改善率≤95%；有效：抽动有所减轻，50%＜ YGTSS评分改善率≤75%；无效：临床症状无改善或加重，YGTSS 评分改善率≤50%。YGTSS 评分改善率（%）＝（治疗前评分－治疗后评分）÷治疗前评

分×100%。

1.8.2 中医疗效参照《儿童抽动障碍中药新药临床试验设计与

评价技术指南》[11]制定中医疗效标准。痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，积分减少率＞

95%；显效：中医临床症状、体征明显改善，60%＜

积分减少率≤95%；有效：中医临床症状、体征均

有好转，30%＜积分减少率≤60%；无效：中医临

床症状、体征均无明显改善，积分减少率≤30%。积分减少率（%）＝（治疗前评分－治疗后评分）÷治疗

前评分×100%。

1.9 统计学方法

采用 SPSS20.0 统计软件进行分析。计量资料以x±s 表示，组间比较釆用 t 检验或秩和检验；计数资—

料采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。2 结果

2.1 2组临床疗效比较治疗组总有效率为 82.5%（33/40），对照组为

80.0%（32/40），2 组比较差异无统计学意义（χ2＝

0.08，P＞0.05）。见表 1。

2.3 2组耶鲁综合抽动严重程度量表评分、中医证候评分比较

2 组治疗前 YGTSS 评分、中医证候评分比较，

差异无统计学意义（P＞0.05）。与本组治疗前比较，

2 组治疗后 YGTSS评分、中医证候评分明显降低，

差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗组治疗后中医证候评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜