CJI (Traditional Chinese Medicine)
斑马鱼模型在心血管疾病中药筛选和机制研究中的应用
赵慧，樊华，周端，王佑华上海中医药大学附属龙华医院 上海 200032摘要：斑马鱼是目前生命科学研究中重要的模式脊椎动物之一，既有与哺乳动物类似的生理生化特征，又有高效、快速、大规模的优势。中药活性成分复杂且作用靶点多样，斑马鱼模型在中医药研究中的应用日益广泛。本文从血管新生、心肌损伤、高脂血症及心血管毒性等方面，综述斑马鱼模型在心血管疾病中药筛选及作用机制研究中的应用现状。
关键词：斑马鱼；心血管；中药；筛选；机制；综述
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.09.033
中图分类号：R259.4；R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2018)09-0133-05
Application of Zebrafish Model in TCM Screening in Cardiovascular Diseases and Mechanism Research
ZHAO Hui, FAN Hua, ZHOU Duan, WANG You-hua
Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China
Abstract: Zebrafish is one of the important model vertebrates in the study of life science at present. It has similar physiological and biochemical characteristics to mammals, and has the advantages of high efficiency, rapidness and largescale. TCM has complex active ingredients and various targets, so the application of zebrafish model in TCM research is increasingly wide. This article reviewed the application status of zebrafish model in TCM screening cardiovascular diseases and mechanism research from the aspects of angiogenesis, myocardial injury, hyperlipidemia, and cardiovascular toxicity.
Keywords: zebrafish; cardiovascular; TCM; screening; mechanism; review
斑马鱼为辐鳍亚纲Actinopterygii 鲤科 Cyprinidae短担尼鱼属 Danio 斑马鱼 Danio rerio，又名蓝条鱼、花条鱼、斑马担尼鱼。由于斑马鱼较其他动物模型有许多优势，如对小分子的良好渗透性，越来越多的实验将其作为活体高通量筛选模型，并逐渐拓展至新药开发、病理生理学及药理学领域。本文总结国内外斑马鱼模型在中医药心血管相关研究中的作用机制及应用，为该模型的研究与应用提供参考。1 斑马鱼特性斑马鱼心血管系统由静脉窦、心房、心室和动脉球等结构组成，发育很快，受精后22 h心脏即开始收缩，受精后2d 生长完全[1]。受精后 120 h，脑、肝、胰腺、肾等其他器官也完全形成[2]。斑马鱼的心血管 系统在解剖结构和生理功能上与哺乳动物相似，包括心房和心室，血液通过动、静脉循环，有单独的淋巴循环。不同的是解剖上虽有左右之分，但左右循环是
分开的，淋巴结情况尚未阐明[3]。斑马鱼因其心血管系统具有不同于传统动物模型的特点，其应用日益广泛。如传统哺乳动物模型难以研究单纯缺血状态，而斑马鱼胚胎和日龄较小幼鱼可通过皮肤供氧来抵抗缺血带来的缺氧，即使循环完全停止，仍能存活一段
时间[4]。因此，斑马鱼可作为心脏停搏的活体动物模型和缺血条件下非缺氧的动物模型。
成年斑马鱼体长3～4 cm，可高密度饲养，繁殖周期短，胚胎 3～4 个月即发育成熟。成年雌性具有很强的繁殖能力，每隔一周可产卵几百颗。斑马鱼胚胎透明且具有脊椎动物大部分的组织器官，可直接用显微镜观察变化，因此其胚胎和幼鱼应用最为广泛。2 斑马鱼模型在中药筛选方面的应用中药种类繁多、成分复杂，水煎剂由于批次及配
伍比例和煎煮方法的不同而含有不同成分，故需要可行性高且可重复的短期高通量筛选模型。部分中药提取物价格昂贵，适合给药剂量小的动物模型。而斑马鱼体积较小且可通过吞咽和皮肤扩散吸收药物，具有样品用量少且用药简单等优势。此外，目前建立斑马鱼转基因模型的方法已经成熟，可直接大量传代转基因品系，尤其是特定组织和器官表达荧光蛋白的转基
因品系得到广泛应用[5]。中药具有多效应、多成分、多靶点的作用特性，且部分中药成分需在体内代谢转化才能发挥药理活性，细胞模型无法筛选，须在动物模型中完成。斑马鱼既可作为一个整体，分析中药活性成分/组分的生物活性和毒性，并与体外分析进行比较，亦可进行器官、细胞和分子水平的研究。近年来，斑马鱼模型在中医药治疗心血管相关疾病相关研究，尤其是中药筛选方
面的应用已经越来越广泛[6-10]。
2.1 促血管新生血管新生指从已经存在的血管网络开始生长和发育，涉及血管出芽、内皮细胞迁移、增生和管腔形
成等过程[11]，是多种心血管疾病的治疗靶点。许多血管新生体外实验用于药物筛选和研究血管生成的级联反应。目前已有转基因斑马鱼在内皮细胞特定表达绿色荧光蛋白，非常便于观察。斑马鱼的心血管疾病模型在血管新生方面应用较广。
Tsea H等[12]发现，地黄和黄芪可促进血管绿色荧光转基因斑马鱼 Tg（fli1：EGFP）胚胎模型额外的节间血管形成，显著上调血管内皮生长因子（VEGF）-A、VEGF 受体（VEGFR）Flk-1、成纤维细胞生长因子
（FGF）1 和肉瘤滤过性毒菌致癌同源体（bRaf）的表达。Hu G 等[7]在酪氨酸酶抑制剂（VRI）诱导损伤后用黄芪多糖干预治疗，发现黄芪多糖具有明显的血管损伤修复作用，呈剂量依赖性，且可下调 VEGFR
Flk-1 和 Flt-1 mRNA 的表达。Zhang Y 等[13]用黄芪甲苷Ⅳ干预由VRI诱导的斑马鱼节间血管、背部纵向吻合血管、肠下静脉损伤，发现斑马鱼节间血管、背部纵向吻合血管损伤的区域明显缓解，损伤的肠下静脉血管也部分恢复。Tang J Y 等[14]研究发现，毛蕊异黄酮的促血管新生作用是通过上调 VEGFR、VEGFR1和 VEGFR2 的 mRNA 表达实现的。显示对雌激素受体（ER）a 和 ERb的选择性效力和亲和力，且毛蕊异黄酮可通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、细
胞外调节蛋白激酶（erk1/2）和 ER 促进血管生成。Li S 等[15]使用斑马鱼模型研究毛蕊异黄酮对斑马鱼的肠下静脉的促血管新生作用，转录谱的深度测序和 qPCR 提示毛蕊异黄酮通过调节 VEGF、FGF 和表皮生长因子受体 ErbB 信号通路发挥促血管新生作用。Liu C L等[16]认为，地黄水粗提物具有明显促血管新生作用，可促进肠下静脉的毛细血管出芽，二氯甲烷提取部分的促进出芽作用最明显，且地黄的提取物中含有咖啡酸，也具有促血管新生作用。
Lam H W等[17]观察到当归提取物能促进斑马鱼肠下静脉的生成，实时定量聚合酶链反应提示当归提取物可提高VEGF mRNA的表达。降香提取物具有促进斑马鱼肠下静脉的血管新生作用，并可修复节间静脉的损伤，上调由 VRI 诱导的 VEGFRs（包括 kdr、
kdr1、flt-1）mRNA 的表达减少，提示降香发挥血管新生的作用机制可能是调节 VEGFRs 的 mRNA 的表达和活化 P13K/MAPK 信号通路[8]。Hong S J 等[18]发现三七总皂苷可促进斑马鱼肠下静脉的血管新生，可提高 VEGF 和 KDR/FLK-1 的 mRNA的表达，其促血管新生作用机制涉及 VEGF-KDR/FLK-1 和
PI3K-Akt-eNOS 信号通路。落新妇苷为土茯苓主要活性成分，可恢复 VRI 诱导的血管损伤模型的血管生长，在节间血管（ISV）损伤区域恢复了 70%以上的
完整血管[19]。中药复方研究方面，当归补血汤具有补气生血作用，研究表明其可促进血管新生，且作用最明显的比
例为黄芪∶当归＝5∶1。同时，黄芪和黄芪甲苷Ⅳ对
正常斑马鱼的促血管新生效果优于当归和阿魏酸[20]。
李惠玲[21]通过长度和血管面积计数，发现麝香保心丸组整体血管长度和血管面积有明显改善，且呈剂量依赖性，提示麝香保心丸可促进斑马鱼血管新生。李艳
等[22]研究发现，丹红注射液对斑马鱼节间血管具有明显再生效果，提示对血管损伤有保护和修复作用。
2.2 抗心肌损伤斑马鱼心肌损伤模型报道较少。斑马鱼心功能无法直接测量，主要有3种间接的估算方法：二维算法、三维算法及超声心动图法。虽然第3种更为精确，但仪器要求较高，较常用的为前2 种[23]。
目前斑马鱼心肌损伤模型主要为药物诱导损伤
研究，如异丙肾上腺素[24]、阿奇霉素[25]和马兜铃酸[26]等。其中异丙肾上腺素诱导后斑马鱼心率下降、心包水肿率增加、射血分数降低、心室变大，可初步建立
慢性心衰模型[24]。崔国祯等[25]用 0.3、1 mmol/L 浓度的阿奇霉素作用3 d后，斑马鱼胚胎肿大、心率减慢、心搏量变小。
不同的浓度和药物对其心脏影响是不同的，也有研究表明中药对于药物诱导心脏毒性具有保护作用，
如在斑马鱼模型中，舒尼替尼会导致心率降低，形成心包水肿，SV-BA/体长的比值增加，应用 100 μmol/L丹参酮ⅡA和磺酸钠共同给药后增加心率，抑制心包水肿，增加 SV-BA/体长的比值，具有心脏保护的作
用[27]。据报道特非那定可导致斑马鱼的心率明显下降。而瓜蒌提取物能改善心率下降，其中瓜蒌的总样、石油醚萃取物具有显著的保护作用，乙酸乙酯萃取物
和水层样品表现出一定的改善心脏毒性作用[28]。抗癌药物阿霉素会导致胚胎心脏区域出现心膜出血症状，心跳微弱，血液循环受阻，血细胞在心区堆积，随着
时间的延长，48 h后心脏形态线性化、心囊水肿、血液循环停止、心跳微弱以至停止，而益母草碱干预后，胚胎心脏区域出血症状以及心率有明显改善，且与盐
酸益母草碱浓度成正相关[29]。此外，神香苏合丸对心衰斑马鱼有抑制心脏扩大、改善静脉瘀血、增加心输
出量、加快血流速度的作用[30]。斑马鱼与人和其他的哺乳动物存在一定的差异，且中药为复杂的、多靶点的体系，与化学药物明确的单一成分的研究有很大不同，故运用斑马鱼模型在心脏和其他方面毒性的中药筛选还需更深入的研究。目前，心肌损伤模型实验方法和试剂等有待逐步完善，相关指标检测如血液检测、心脏超声尚无法进行，分离幼鱼的心脏较困难，需进一步研究。
2.3 调节脂代谢斑马鱼血脂组成、代谢、吸收与哺乳动物类似，其胆汁由肝产生，储于胆囊，通过胆道运输至肠或幽门盲囊。斑马鱼作为脂质代谢相关疾病的研究模型，
可用于研究冠状动脉粥样硬化、糖尿病、脂肪肝等[31]。高胆固醇饮食诱导的成年斑马鱼可观察到血胆脂醇过多、脂蛋白氧化、脂肪条纹的形成。观察透明的斑马鱼幼鱼，可发现血管脂质沉积、骨髓细胞积累、内皮细胞层混乱、通透性增加、磷脂酶 A2 活性增加、巨噬细胞迁移导致的脂质沉积。提示可用于研究早期
动脉粥样硬化进程[32]。高胆固醇血症斑马鱼模型在心血管疾病评价研究中应用较多。
Littleton R等[33]采用斑马鱼幼鱼模型，发现山楂叶和山楂花能通过抑制肠道胆固醇的吸收，提高心输出量、降低血管内胆固醇水平。Dalli E 等[34]研究表明，山楂可减少糖尿病伴有冠心病患者中性粒细胞弹性蛋白酶，并显示出降低低密度脂蛋白胆固醇趋势。Kim J等[35]发现，枇杷叶可降低高胆固醇饮食喂养的斑马鱼血浆总胆固醇和三酰甘油水平，具有抗动脉粥样硬化的作用。Jin S 等[36]认为，肉桂和丁香的亲水成分对减少动脉粥样硬化和糖尿病的发生率具有潜 在作用，通过其抗氧化潜力、抑制胆固醇酯转移蛋白和低密度脂蛋白的吞噬发挥作用。姜黄和月桂水提物可能通过强抗氧化作用，低密度脂蛋白的吞噬、预防载脂蛋白糖基化、抑制胆固醇酯转移蛋白。从而降低总胆固醇、三酰甘油、减轻体质量，发挥抗动脉粥样
硬化作用[37]。同时，姜黄和月桂水提物的主要成分
1,8-桉叶素在脂质代谢过程中具有抗氧化作用，可减
少斑马鱼肝中的脂质沉积[38]。
陈侃等[39]筛选中药单体，发现大黄酚组血清总胆固醇、三酰甘油均下降，大黄酚可增加斑马鱼肠蠕动的频率，加速肠道排空。其机制可能是大黄酚加快了高脂食物从肠道排出，减少了肠道对脂质的吸收。冉
盖等[40]研究发现，白藜芦醇干预在斑马鱼形态学上未见明显改善，对血脂亦未见明显影响，但肝脏组织学检查表明其能显著改善过度喂饲诱导的脂肪浸润和肝脏脂滴形成。即未影响体长、体质量和血脂的情况下，可调节饮食诱导肥胖斑马鱼的脂代谢，这可能与
pAMPKa/Sirt1/自噬通路有关。3 斑马鱼模型在中药心血管毒性研究中的应用斑马鱼由于其独特的生理特性，现已被广泛用于环境、毒理学、病理学领域的研究中。目前其药物的毒性筛选研究应用主要集中在神经毒性、心脏毒性、胚胎发育毒性等方面。许多中药及有效组分的心脏毒性作用尚未明确，使新药研究与开发受到限制。斑马鱼作为重复性好的体内筛选药物毒性的模型，在新药研发方面具有重要价值。
雷公藤红素随浓度升高、作用时间延长，胚胎心脏形态线性化、心膜出血、循环血流变慢或停止、血细胞在心区堆积等中毒症状越明显，心率明显降低。表明雷公藤红素对斑马鱼胚胎心脏具有毒性作
用，临床应用前心脏毒性评价应引起足够重视[41]。
黄惠琳等[42]用发育正常的受精后48 h的斑马鱼胚胎作为实验模型，发现氯化两面针碱组在受精后60、72 h时均出现胚胎心脏中毒现象。低浓度剂量组的胚胎主要表现为心脏发育畸形，更高浓度作用下，胚胎主要表现为心脏跳动停止、心脏区域出血，心率随着浓度的升高而明显下降，随着暴露时间延长，心率下降不明显，认为氯化两面针碱对斑马鱼胚胎有心脏毒性。
方芳等[43]用乌头碱处理斑马鱼胚胎后，10、30、60 mg/L浓度组可观察到胚胎心脏区域心包囊水肿、心膜出
血、血细胞在心区堆积，随着时间的延长，24 h 胚胎心脏中毒症状更加明显，心跳微弱甚至停止，血液循环受阻甚至停止。
马兜铃属类植物如关木通、汉防己主要用于关节
炎、痛风等疾病的治疗，但所含马兜铃酸对多器官都具毒性。研究表明，马兜铃酸可导致斑马鱼胚胎心脏功能受损，肌节聚集、内皮细胞减少、心肌纤维破
坏[26]。Ding Y J 等[44]认为，马兜铃酸虽会造成斑马鱼胚胎心脏严重变形，引起循环功能障碍，但心脏损伤是由炎症导致肾衰竭引起的，肾对于马兜铃酸的敏感
性更强，心脏并非主要损伤器官。陈云祥等[45]认为马兜铃酸会使血流变慢/缺失、静脉窦处瘀血、静脉窦处水肿和心率变慢，未见心律不齐。
4 展望中药单体是中药成分中具有单一化学结构的活性化合物，其分子式和空间结构明确，有利于研究其药效、作用机制以及毒副反应。目前，中药单体由于其明确的成分被国际逐渐认可，但大部分中药单体价格昂贵，传统动物实验花费高、耗时久。而斑马鱼由于来源相对便宜，易于短时间大规模繁殖，用药较少，非常适合用于中药单体的筛选。目前斑马鱼在心血管中的应用主要集中在促血管新生作用、心肌损伤、高脂血症和评价心脏毒性及其保护方面。斑马鱼心力衰竭、心律失常、心肌病模型在中医药研究中的应用目前较为少见。
斑马鱼作为一种新的模式生物，有着与哺乳动物类似的生理生化特征，可用来研究人类疾病和高通量药物筛选。但斑马鱼模型也存在一定局限性。目前主要应用透明的斑马鱼胚胎，而胚胎生长迅速，不利于研究心血管慢性疾病，如慢性心力衰竭、冠状动脉粥样硬化、高血压。斑马鱼虽然与人类的基因同源性较高，但结构和体型差异较大，且心血管系统只有1个
心房、1个心室，与人类四腔心结构不同。在给药时，由于是将药物溶解在胚胎水中，无法保证斑马鱼对药物吸入量的恒定性，检测血浆中的药物浓度也比较困难。同时，与其他传统动物模型相比，斑马鱼的研究方法、试剂（抗体）和检测指标较少，还需进一步深入的探索。
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（收稿日期：2017-09-11）
（修回日期：2017-10-10；编辑：向宇雁）