三黄汤联合利拉鲁肽注射液治疗老年2型糖尿病合并肥胖临床研究

艾力亚斯·阿不拉，赖敬波

艾力亚斯•阿不拉1，赖敬波 2

1.陕西省人民医院，陕西 西安 710000；

2.空军军医大学第一附属医院，陕西 西安 710000

摘要：目的 研究三黄汤联合利拉鲁肽注射液治疗老年2型糖尿病（T2DM）合并肥胖的临床疗效，并探讨其可能的作用机制。方法 采用随机数字表法将老年T2DM合并肥胖患者分为对照组和研究组各66 例。对照组予利拉鲁肽注射液，每日 1 次，最大剂量＜1.8 mg/d（每 2 周进行调整），皮下注射；研究组在对照组基础上予三黄汤，每日1剂，早晚冲服。2组均3个月为1个疗程。分析2组临床疗效，观察2组治疗前后糖脂代谢指标（空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、三酰甘油、载脂蛋白 B）、氧化应激指标和炎症因子水平，比较不良反应。结果 研究组总有效率为 90.91%（60/66），对照组为 69.70%（46/66），2 组

比较差异有统计学意义（P＜0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后糖脂代谢指标，血清丙二醛、过氧化氢酶

及血浆肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、超敏C反应蛋白水平明显下降，血清谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物

歧化酶及血浆脂联素水平显著升高（P＜0.05）；2组治疗后比较，研究组糖脂代谢指标、氧化应激指标和炎症

因子水平改善明显优于对照组（P＜0.05）。2 组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 三黄汤联合利拉鲁肽注射液治疗老年 T2DM 合并肥胖疗效显著，其机制与影响糖脂代谢、氧化应激反应和炎症反应相关。

关键词：三黄汤；利拉鲁肽注射液；2型糖尿病，老年；肥胖

中图分类号：R259.871 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2019)03-0029-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.03.008 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者除糖代谢异常外，还可诱发肥胖等多种慢性并发症。肥胖患者机体代谢功能下降，分泌大量脂肪因子影响糖脂代谢，从而加重病情。因此，早期干预有利于控制 T2DM 和肥胖的发生发展[1-2]。利拉鲁肽注射液是临床常用的降糖药物，临床疗效显著，但长期应用耐药性不断升高。中医药治疗可有效降低血糖，且对于多种并发症作用显著。本研究采用三黄汤联合利拉鲁肽注射液治疗老年T2DM合并肥胖患者，观察其临床疗效并探讨可能的作用机制，现报道如下。1 资料与方法

1.1 一般资料

选择 2016 年 3 月－2018 年 2月陕西省人民医院内分泌科老年T2DM合并肥胖患者 132 例，采用随机数字表法将患者分为对照组和研究组各 66 例。对照组男30例，女36例；年龄60～73 岁，平均（65.23±

3.24）岁；体质量指数 26.62～28.31 kg/m2，平均

（27.15±1.01）kg/m2；糖尿病病程 1～6 年，平均

（3.13±0.62）年。研究组男 28 例，女 38 例；年龄

60～72 岁，平均（65.17±3.16）岁；体质量指数 26.53～

28.23 kg/m2，平均（27.06±1.23）kg/m2；糖尿病病程

1～7 年，平均（3.24±0.68）年。2 组一般资料比较

差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究

经陕西省人民医院伦理委员会审查批准[（2016）伦

审第（XA18）号]。

1.2 西医诊断标准

参照《实用糖尿病学》[3]制定 T2DM诊断标准。

①任意时间静脉血糖＞11.1 mmol/L；②空腹血糖

（FPG）＞7.0 mmol/L；③餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L。符合任意1项，且在同一天重复上述检查仍符合上述任意 1项即可诊断。

参照《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试

行）》[4]制定肥胖标准：体质量指数＞25 kg/m2。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定痰湿热结证辨证标准。主症：胃脘胀满，胸闷心烦，易困；次症：大便秘结，小便黄赤，四肢倦怠；舌脉：舌红，苔微黄或白，脉滑数。符合2项主症或

1 项主症、2项次症即可辨证。

1.4 纳入标准

①年龄＞60岁；②一般资料记录完整；③患者及家属签署知情同意书。

1.5 排除标准①合并感染性疾病或肿瘤者；②神经意识障碍者；③临床依从性差或中途退出者。

1.6 治疗方法

2 组均行常规治疗，包括健康知识教育、低脂低糖饮食、合理规律的体育运动及对症治疗。

对照组予利拉鲁肽注射液[诺和诺德（中国）制药有限公司，批号 201602271，3 mL∶18 μg（预填充注射器）]，起始剂量 0.6 mg/次，每日 1次，皮下注

射；FPG＞7.8 mmol/L 及餐后2 h 血糖＞11.8 mmol/L时，剂量增至 1.2 mg/次，每日 1 次，每 2周进行调整，

每日最大剂量＜1.8 mg。研究组在对照组基础上予三黄汤（含原药材量黄芩 10 g、黄连 3 g、制大黄 6 g，江阴天江药业有限公司单味中药浓缩配方颗粒），每日1 剂，200 mL 水冲服，早晚分服。

2组均连续治疗3个月。

1.7 观察指标

1.7.1 实验室指标于治疗前后空腹抽取患者肱静脉血 6 mL，均分为 3 份，检测以下指标。①血糖及血脂：采用OLYMPUS AU5421 全自动生化分析仪检测FPG、糖

化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）及载脂蛋白 B（ApoB）水平，连续检测3次，求平均值；②血清氧化应激指标：常温 3000 r/min 离心 10 min，将血清置于-80 ℃冰箱待测。ELISA检测丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH⁃Px）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD），严格按照试剂盒（美国 Invitrogen公司）说明书操作；③炎症因子：常温3000 r/min 离

心 10 min，将血浆置于-20 ℃冰箱待测。ELISA 检测血浆脂联素（ADP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白

细胞介素-6（IL-6）、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP），严格按照试剂盒（南京建成生物工程研究所）说明书操作，平行检测2次，求平均值。

1.7.2 中医症状积分

根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]进行评分。按症状的无、轻、中、重分为4个等级，主症分别计 0、3、6、9 分，次症分别计 0、1、2、3分。各项症状评分之和为中医症状积分，分值越高表明症状越严重。

1.7.3 不良反应

观察 2组患者治疗期间不良反应情况。

1.8 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定疗效标准。显效：临床症状和体征改善，中医症

状积分减分率≥70%，血糖水平恢复至正常水平，或血糖水平下降率≥40%；有效：临床症状和体征好

转，30%≤中医症状积分减分率＜70%，20%≤血

糖水平下降率＜40%；无效：临床症状和体征无任何

改善，甚至加重，中医症状积分减分率＜30%。总有效率（%）＝（显效例数＋有效例数）÷总例数×

100%。1.9 统计学方法

采用 SPSS22.0 统计软件进行分析。计量资料以x±s 表示，采用 t 检验；计数资料以百分数表示，采—

用卡方检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。2 结果

2.1 2组临床疗效比较研究组总有效率为 90.91%（60/66），对照组为

69.70%（46/66），2 组比较差异有统计学意义（χ2＝

9.388，P＝0.002）。见表 1。

2.2 2组治疗前后血糖及血脂水平比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后 FPG、HbA1c、HOMA-IR、TC、TG、ApoB 水平明显下降（P＜0.05）；

2 组治疗后比较，研究组上述指标改善明显优于对照

组（P＜0.05）。见表 2。

2.3 2组治疗前后血清氧化应激指标比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后血清 GSH⁃Px、SOD水平明显升高，血清MDA、CAT水平明显下降

（P＜0.05）；2 组治疗后比较，研究组血清氧化应激

指标改善明显优于对照组（P＜0.05）。见表3。

—

2.4 2组治疗前后血浆炎症因子水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血浆ADP 水平明显升高，血浆 TNF-α、IL-6 和 hs-CRP 水平显著下降，

2.5 2组不良反应比较对照组不良反应率为 10.61%（7/66），研究组为

6.06%（4/66），2 组比较差异无统计学意义（χ2＝

0.839，P＝0.345）。见表 5。

3 讨论

胰岛素抵抗是导致T2DM合并肥胖的发病机制。

近年有研究显示，T2DM患者的胰岛素抵抗与炎症反

应密切相关，通过抗炎治疗可缓解胰岛素抵抗现象[6]。糖尿病属于中医学“消渴”范畴，有超过50%的 T2DM

患者伴有肥胖[6]。腹下积存“湿、浊、痰、瘀”之邪，随后出现在全身各处，痰浊聚集于中焦，郁化为热，痰热互结，痰浊日久，因痰致瘀，痰瘀互阻，痰浊妨碍气机升降，气滞血瘀痰阻，皮下脂浊流溢，瘀久生热。糖尿病的治疗目标除控制血糖外，更重要的是预

防并控制并发症的发生与发展[2]。T2DM 合并肥胖患者本为阴虚，标为燥热，患者多出现痰瘀阻络和气阴两虚的症状，治应清热泻火，热清则气阴生。三黄汤通过清热化痰、益气散结、化瘀调脂进行治疗。

三黄汤出自《伤寒论》，有凉血止血、清热解毒之功效。《千金要方》记载该方可治疗“男子五劳七伤，消渴不生肌肉”。黄芩清肺热，泻上焦之火；黄连清热除烦，泻中焦之火；制大黄泻腑通浊，破积消滞，泻下焦之火。三药同用，清三焦之热。现代药理学研究发现，三黄汤抑制多种炎症介质释放，降解内毒素，降低动脉粥样硬化大鼠血清中TC、TG 和低密

差异有统计学意义（P＜0.05）；2 组治疗后比较，研究组上述血浆炎症因子水平明显改善，差异有统计学

意义（P＜0.05）。见表 4。

—度脂蛋白水平，同时三黄汤中的单体成分大黄酸和黄连素改善肥胖 db/db 小鼠的葡萄糖耐量，恢复胰岛素

分泌功能，保护胰岛功能[7]。黄芩有效成分黄芩素和黄芩苷不仅可以抑制细胞因子的活性，且干扰花生四

烯酸的代谢，从而发挥抗炎作用[8]。黄连有效成分黄连素通过促进胰岛素释放及促进胰岛细胞再生，改善胰岛 β 细胞功能，激活 AMPK 信号通路，加速糖代谢，另外调控多种因子的转录过程而调节糖脂代谢过程，同时还具有抗氧化作用，从而抑制体内氧化应激

状态[9]。大黄中富含大黄素，具有抗炎、抗氧化及清

除氧自由基的作用[2]。

利拉鲁肽是一种胰高糖素样肽-1（GLP-1）的类似物，能激活 GLP-1 相应受体，包括 39 个氨基酸，

半衰期长，给药剂量低，提高了患者的依从性[2，10]。利拉鲁肽能够降低胰高血糖素的分泌，加速胰岛β 细胞的增殖，通过激活腺苷酸环化酶而抑制其凋亡，改善胰岛功能，抑制中枢神经系统，增加饱腹感，减少进食量，从而降低体质量，还可降血脂，改善内皮功

能和心功能[7，11]。本研究显示，研究组总有效率高于对照组（P＜

0.05），提示中西药结合治疗效果更显著。T2DM合并

肥胖患者的糖脂代谢水平异常，本研究显示，2 组治

疗后糖脂代谢指标明显低于对照组（P＜0.05），研究组治疗后糖脂代谢指标改善情况优于对照组（P＜

0.05），表明中西药联合治疗降糖降脂的效果更明显。机体受到有害刺激后，产生过多的活性分子直接破坏细胞，同时激活多种信号转导通路，进一步对组织和细胞造成损伤，与糖尿病合并多种慢性病有关，降低氧化应激水平可延缓糖尿病及其并发症的发生发

展[1]。MDA 是由多不饱和脂肪酸过氧化物降解产生的，诱导蛋白质核酸脂类交联，致使生物膜变性，细胞衰老、死亡；GSH⁃Px作为体内重要的过氧化物分解酶，可清除过氧化物，下调前列腺素的合成量，多用于评估机体的抗氧化能力。CAT是机体代谢过程中产生的废物，损伤机体功能，需要快速转化为其他毒性较小物质，从而减轻伤害。SOD是自由基清除剂，广泛存在于生物体中，乃清除炎症过程中产生的过氧

化物游离基。本研究显示，2 组治疗后血清 MDA 和CAT 水平降低（P＜0.05），血清 GSH⁃Px 和 SOD 水

平升高（P＜0.05），与对照组比较，研究组治疗后血

清氧化应激指标改善（P＜0.05），表明 2种治疗方案均能有效抑制氧化应激反应，三黄汤联合利拉鲁肽注射液的抗氧化能力更强。炎症反应在胰岛素抵抗和肥胖的发展过程中影响较大，ADP由脂肪组织特异性分泌，主要在脂肪组织基因中表达，参与抑制高血糖、抗动脉粥样硬化、稳定脂代谢及炎症反应等生理过

程[2]。TNF-α 抑制脂肪细胞中GLUT4 基因和 GLUT4 mRNA 的转录及翻译过程而缓解胰岛素对葡萄糖转运过程的影响，产生胰岛素抵抗；血液中IL-6 水平与血糖浓度、肥胖及胰岛素抵抗呈正相关，可明显降低细胞表面 GLUT4 的表达水平，抑制葡萄糖的转运过

程，诱发糖尿病[2]。hs-CRP 是由肝脏分泌的急时相蛋白，敏感性高，不仅能加重炎症反应，且提高组织细

胞的胰岛素抵抗作用[12]。本研究显示，2组治疗后血浆 TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平明显降低，血浆 ADP水平升高，研究组治疗后血浆 TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于对照组，血浆 ADP 水平高于对照组（P＜

0.05）。2 组不良反应发生率比较差异无统计学意义

（P＞0.05）。综上所述，三黄汤联合利拉鲁肽注射液可有效调整糖脂代谢，改善机体氧化应激反应和炎症反应，安全性高。其具体作用机制仍有待进一步研究。

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