基于网络药理学探讨丹参饮治疗糖尿病心肌病的分子机制

杨金伟，赵灿，吴勇军，刘秀，喻嵘湖南中医药大学，湖南 长沙 410208

摘要：目的 采用网络药理学方法探讨丹参饮治疗糖尿病心肌病的化学成分、作用靶点及可能作用机制。方法 应用 TCM database@Taiwan、Chemistry Database、HIT 及 Batman-TCM 数据库获取丹参饮的化学活性成分及相关靶点信息，通过对比CTD 及 Gencards数据库，归纳丹参饮化学成分中明确对糖尿病心肌病具有治疗作用的靶基因，构建成分-靶点网络图。综合药物-疾病靶基因，使用 String10.5 构建靶点相互作用网络，使用 Cytoscape3.6.1 软件的 Network Analyzer工具进行拓扑分析，对丹参饮关键化学成分及靶基因进行评价。通过 DAVID6.8数据库对靶点基因功能进行富集分析，通过KEGG通路分析获得参与的相关作用通路。结果 筛选得到丹参饮中91种化学成分和924个靶点对糖尿病心肌病有明确治疗作用，成分-靶点网络图显示成分与疾病靶点可能通过 ADH1C、SCN10A、RYR3、MED1、SCN5A 等关键基因，经由神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、cAMP信号通路、胆碱能突触和癌症中的蛋白聚糖等通路发挥治疗作用。结论 丹参饮通过多种药物化学成分及靶点效应有效干预糖尿病心肌病，分析成分、靶点及通路的相互关系可为进一步实验及临床研究提供基础。

关键词：网络药理学；丹参饮；糖尿病心肌病；潜在靶点

中图分类号：R259.872；R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2020)03-0078-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201812376 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Discussion on Molecular Mechanism of Danshen Decoction on Diabetic Cardiomyopathy Based on Network Pharmacology

YANG Jinwei, ZHAO Can, WU Yongjun, LIU Xiu, YU Rong

Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China

Abstract: Objective To explore the chemical components, targets, and potential mechanism of Danshen Decoction in treating of diabetic cardiomyopathy based on network pharmacology. Methods The TCM database@Taiwan, Chemistry Database, HIT and Batman-TCM database were used to obtain information about chemical active components and targets of Danshen Decoction. By comparing the CTD and Gencards databases, the target genes that had a therapeutic effect on diabetic cardiomyopathy in the chemical components of Danshen Decoction were concluded. A component-target network map was constructed, and the core target interaction network was screened. The drug-disease target genes were synthesized, and the String10.5 was used to construct a target interaction network. Network Analyzer tool of Cytoscape3.6.1 software was used for topological analysis to evaluate the key chemical components and target genes of Danshen Decoction. The gene function enrichment was analyzed with DAVID6.8 database, and the relevant metabolic pathways were analyzed through the KEGG pathway analysis. Results Totally 91 chemical components and 924 targets with confirmed therapeutic effect on diabetic cardiomyopathy in Danshen Decoction were obtained after screening. The component-target network map showed that components and disease targets may pass key genes such as ADH1C, SCN10A, RYR3, MED1 and SCN5A, via neuroactive ligand-receptor interactions, calcium signaling pathways, cAMP signaling pathways, cholinergic synapses and proteoglycans in cancer to play an intervention in the treatment of diabetic cardiomyopathy. Conclusion The same and different chemical components and target effects exist between Danshen Decoction effectively interfere with diabetic cardiomyopathy, and analyzing the relationship between components, targets and pathways can provide

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81573956）

通讯作者：喻嵘，E-mail：yuron@21cn.com

a basis for further experiments and clinical applications.

Keywords: network pharmacology; Danshen decoction; diabetic cardiomyopathy; potential targets

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病并发的特异性心肌病，表现为心肌肥厚、心肌纤维化，进一步影响心肌收缩舒张功能，常并发心

力衰竭及心律失常[1]。DCM发生发展过程中存在多因素共同介导，糖脂代谢失衡、氧化应激及炎症反应、心肌细胞的凋亡、心肌纤维化等参与 DCM 的进

程[2-3]。调节血管内环境稳态、改善微循环及保护心

肌细胞是治疗关键[4]。中药存在复杂化学架构，多组分、多靶点协同作用，用于DCM辨证治疗具有明显优势。《时方歌括》有“丹参饮，治心痛、胃脘诸痛多效”。丹参饮由丹参、砂仁、檀香 3 味药组成。大鼠体内实验显示，丹参饮具有保护心肌、维持血管内皮完整抑制血小板聚集、抗炎、抗脂质过氧化和清除

自由基等多种药理作用[5]。临床研究表明，丹参饮可缓解 DCM患者临床症状，改善心肌细胞功能，提高

综合治疗的有效性[6]。通过研究其药效物质基础，发现作用靶点，可进一步阐明其作用机制。网络药理学整合药物、靶点与疾病间相互作用的关联性，从整体视角解析中药与机体之间的作用关系，通过构建成分靶点-疾病网络图，可系统并可视化多成分与多靶点

之间的相互作用[7]。本研究运用网络药理学方法构建丹参饮的主要化学成分-靶点网络，发现药物与疾病对应的作用靶点，明确丹参饮治疗DCM的潜在分子机制，为进一步实验及临床研究提供依据。资料与方法

化学成分收集以丹参饮组成药物丹参、砂仁、檀香作为关键词，通过中药化学数据库 TCM database@Taiwan（http://

[8] tcm.cmu.edu.tw/） 、化学专业数据库 Chemistry Database （http://www.organchem.csdb.cn/scdb/default.asp）及中草

[9]药活性成分数据库 HIT（http://lifecenter.sgst.cn/hit/）收集丹参饮主要化学成分，建立数据集。

1.2 潜在靶点预测应用 Batman-TCM（http://bionet.ncpsb.org/batmantcm/）分析平台[10]，在线提交丹参饮各单味药化学成分信息，获得与丹参饮可能作用靶点，以高可信度的蛋白作为靶点提取标准（Prediction Score cutoff＞20）。使用 UniProt 数据库（ https://www.uniprot.org/ ）中UniProtKB 搜索功能，通过输入蛋白名称并限定物种为人，将检索得到的所有靶点校正为其官方名称（official symbol），经上述数据库检索和转化操作，

获取与活性成分相关的靶点信息[11]。

1.3 疾病靶点筛选

CTD 数据库（http://ctdbase.org/）提供关于化学基因/蛋白质相互作用、化学疾病和基因-疾病关系的

信息[12]。Gencards 数据库（https：//www.genecards.org/）是整合详细的人类基因信息（包括基因组、转录组、

[13]蛋白质组学、遗传、临床和功能信息） 。以“diabetic cardiomyopathy”为关键词，通过对比 CTD、Gencards数据库，归纳对DCM具有治疗作用的靶点。

1.4 成分-靶点网络构建将上述化学成分和靶点数据信息，剔除无对应靶点的化学成分及重复靶点后，导入 Cytoscape3.6.1 （https://cytoscape.org/），构建丹参饮化学成分-靶点网络，并使用 String10.5（https://string-db.org/）构建靶点相互作用网络，对靶点网络进行拓扑分析，探究

成分与潜在靶点在其系统层面的复杂关系[14]。

1.5 网络拓扑分析

运用 Cytoscape3.6.1 软件的 Network Analyzer 工具进行拓扑分析。通过计算网络中各节点和边的拓扑特征值，包括节点连接度（betweenness centrality）及介度（degree），对丹参饮关键化合物及靶点进行评价。

1.6 基因富集分析

DAVID6.8 数据库（https://david.ncifcrf.gov/）为大规模的基因或蛋白列表提供系统综合的生物功能

注释信息[15]。将筛选得到的干预 DCM作用靶点导入

DAVID6.8 数据库，限定物种为人，对靶点进行基因富集分析，通过 KEGG 通路分析获得参与的相关通路，从分子生物学角度阐释丹参饮治疗DCM 的作用机制。

结果与分析

有效成分及靶点共筛选得到丹参饮治疗DCM的化学成分91 个、靶点 924个，其中丹参成分和靶点分别为37、646 个，砂仁成分和靶点分别为37、446 个，檀香成分和靶点分别为 20、513 个。

2.2 成分-靶点网络丹参饮成分-靶点网络见图 1，包括 2150 个节点

（94 个化合物节点、2056个靶点节点）和 5415 条边，每条边表示化合物分子与靶点之间的相互作用关系。丹参饮治疗 DCM 的靶点相互作用网络见图 2，包括

557 个节点和 6488 条边，平均节点度为23.3。