基于网络药理学方法探讨莱菔子对胃肠动力的影响机制

2020-12-15 -

龙超君，白辰，黄羚，贺建祯，刘邵阳，崔丽军，鲜馥阳，汪伯川，于河，刘铁钢，谷晓红

北京中医药大学中医学院，北京 100029

摘要：目的应用网络药理学方法探讨莱菔子对胃肠动力的影响及作用机制，指导莱菔子的临床应用。方法对炒莱菔子水煎液进行超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（UPLC/Q-TOF-MS）分析，推断其化学成分；利用 ChemSpider 数据库获取莱菔子化合物属性，通过 SwissTargetPrediction 平台获取莱菔子潜在靶点；利用 GeneCard、HPO 数据库及 PALM-IST、PolySearch2 文献挖掘服务器获取胃肠动力相关基因；利用String 数据库构建药物靶基因-胃肠动力基因网络，使用 Cytoscape 软件使网络可视化并进行网络拓扑分析，通过Metascape平台进行核心基因的功能和通路富集分析。结果筛选出与莱菔子相关的胃肠动力基因148 个，与胃肠动力直接相关的莱菔子靶基因95个（含二者交集基因11个），基因功能和通路富集分析相关结果584 条。结论莱菔子对胃肠动力具有多靶点、多通路的作用特点，其有效成分与 5-羟色胺等神经活性物质具有一定的结构相似性，可能通过激活以 cAMP/cGMP 为第二信使的 G 蛋白偶联受体信号通路、Ca2+信号通路及其他阳离子通道，从而影响胃肠道平滑肌的收缩与舒张。

关键词：网络药理学；莱菔子；胃肠动力

中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2020)12-0083-08

DOI：10.19879/j.cnki.1005-5304.201909360 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Effect Mechanism of Raphani Semen on Gastrointestinal Mobility Based on Network Pharmacology Approach

LONG Chaojun, BAI Chen, HUANG Ling, HE Jianzhen, LIU Shaoyang, CUI Lijun, XIAN Fuyang,

WANG Bochuan, YU He, LIU Tiegang, GU Xiaohong

School of Taditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China Abstract: Objective To explore the effects and mechanism of Raphani Semen on gastrointestinal motility through application of network pharmacology approach; To guide the clinical application of Raphani Semen. Methods Fried Raphani Semen decoction was analyzed by UPLC/Q-TOF-MS to infer its chemical constituents. ChemSpider database was used to obtain the properties of compounds of Raphani Semen, and the potential targets of Raphani Semen were obtained through the SwissTargetPrediction platform. The genes related to gastrointestinal mobility were obtained by GeneCard, HPO database and PALM-IST, PolySearch2 literature mining server. String database was used to construct the drug target gene- gastrointestinal motility gene network, and Cytoscape software was used to visualize the network and perform network topology analysis. The core gene function and pathway enrichment analysis were conducted through the Metascape platform. Results Totally 148 gastrointestinal mobility-related-genes were found in Raphani Semen, and 95 target genes of Raphani Semen were directly related to gastrointestinal motility, among which 11 intersection genes were screened out. 584 related results of gene function and pathway enrichment analysis were obtained. Conclusion Raphani Semen has multi-target and multi-pathway effects on gastrointestinal motility, and its active ingredients have certain structural similarities with neuroactive substances such as 5-HT, which may affect the contraction and relaxation of smooth muscle of the gastrointestinal tract by activating G protein coupled receptor signaling pathway with cAMP/cGMP as the second messenger, Ca2+ signaling pathway and other cation channels.

Keywords: network pharmacology; Raphani Semen; gastrointestinal motility

基金项目：国家自然科学基金（81973724）；北京市科技专项（Z181100006218083）

通讯作者：刘铁钢，E-mail：liutiegang2009@163.com

莱菔子为十字花科植物萝卜 Raphanus sativus L.的干燥成熟种子，味辛、甘，性平，归肺、脾、胃经，

有消食除胀、降气化痰功效[1]，是临床常用健胃消食药。明代兰茂《滇南本草》称莱菔子“下气宽中，消膨胀，消痰涎，消宿食，消面积滞，降痰，定吼喘，攻肠胃积滞”。张锡纯《医学衷中参西录》有“莱菔子炒熟为末，每饭后移时服钱许，借以消食顺气，转不伤气，因其能多进饮食，气分自得其养也”，指出莱菔子行气消食而不伤气。然而，莱菔子通过何种机制促进胃肠动力至今尚不明确。有研究认为，莱菔子可能通过其正己烷成分作用于 M 型受体、促进血浆胃动素（MTL）的分泌来促进胃肠动力，脂肪油可能

是其发挥促进胃肠动力作用的主要成分[2]。网络药理学融合系统生物学、药理学和信息技术，以构建“疾病-靶点-药物”网络为方法，从改善或恢复生物网络平衡角度认识药物与机体之间的作用关系，对生物系统网络进行整体分析，为中医药研究提

供了新思路[3]。本研究利用网络药理学方法，构建莱菔子与胃肠动力相关的“疾病-基因-药物”网络，并对其进行基因功能与通路分析，针对莱菔子影响胃肠动力的作用机制提出合理假设。1 资料与方法1.1 莱菔子化合物信息收集与筛选1.1.1 炒莱菔子水煎液化学成分分析炒莱菔子样品（购自北京中医药大学国医堂）

10 g，加 100 mL纯水浸泡 15 min，玻璃棒充分搅拌，于液体加热器第4档功率自动煎煮75 min，静置至常

温，4 ℃冰箱保存，进样前用0.22 μm滤膜过滤。使用 Agilent 1290 超高效液相色谱仪、Agilent 6550 Q-TOF 质谱仪，采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法（UPLC/Q-TOF-MS）分析莱菔子水煎液。

色谱条件：Agilent Proshell 120 EC-C18 色谱柱

（3.0 mm×150 mm，2.7 μm），流动相A为 0.1%甲酸水、B 为 0.1%甲酸-甲醇，梯度洗脱（0～2 min，15%～

45%B；2～8 min，45%～72%B；8～25 min，72%～

95%B；25～30 min，95%～100%B），检测波长为 210、

255、260、278、282、323、326、330 nm，柱温 35 ℃，流速 0.6 mL/min，进样量 2 μL。

质谱条件：Dual AJS ESI离子源，正离子和负离子模式分别检测，雾化器压力 35 psig，干燥气温度

200 ℃，干燥气流速14 L/min，鞘气温度 350 ℃，鞘气流速11 L/min，碎裂电压 380 V，毛细管电压3000 V，喷嘴电压 1000 V，扫描范围 50～1500 m/z，采集频率

1.5 spectra/s，Transients 3987，碰撞能量 0 V。

有对照品物质的峰，通过对比紫外吸收、保留时间及质谱裂解信息进行鉴定；无对照品的，通过每个谱峰的保留时间和一级质谱数据与文献中的已知化合物进行对比鉴定。

1.1.2 莱菔子化合物成分筛选

依托 ChemSpider 平台（http://www.chemspider. com/），根据 Lipinski 类药五原则对化合物进行筛选：

分子量（MW）＜500，氢键给体数目（Hdon）＜5，

氢键受体数目（Hacc）＜10，脂水分配系数（LogP）＜

5，可旋转键的数量（FRB）≤10。得到的化合物下载其 MOL结构以备后续靶点预测。

1.2 胃肠动力相关基因获取采用数据库检索和文献挖掘方式获取胃肠动力相关靶点。利用HPO 数据库[4]、GeneCards 数据库[5]、

奇恩生物表型诊断工具[6]、Polysearch2 文献挖掘工具[7]及 PALM-IST 文献挖掘工具[8]，以“Gastrointestinal mobility ”“Abnormal gastrointestinal motility ” “Gastrointestinal dysmobility ”“Gastrointestinal peristalsis”为检索词，在默认检索条件下获取胃肠动力相关基因，取其并集，剔除重复结果后，利用Uniprot

数据库[9]的 Retrieve/ID Mapping 功能，参数设置为从基因名（Genename）到 Uniprot 数据库（UniprotKB）批量检索，剔除未经注释（Unreviewed）或不属于人类的基因。

1.3 莱菔子作用于胃肠动力靶点预测与筛选依托 SwissTargetPrediction 平台[10]，输入各化合物的 MOL 结构，通过模拟计算比较莱菔子化学成分与已知配体的结构相似性，推断该化合物的受体（靶蛋白）。取各化合物靶基因中 Probabilty＞0.1 的靶点作为莱菔子的候选作用靶点。将所有靶点通过Uniprot数据库检索，剔除未经注释及不属于人类的靶点。

利用 String 数据库[11]，以 0.9作为最低交互得分，选择数据库（Databases）、实验（Experiments）及文献挖掘（Textmining）为网络节点的联系来源，构建胃肠动力相关基因与莱菔子候选作用靶点网络，并利用 Cytoscape3.7.0 软件[12]构建“疾病-靶点-药物（化合物）”可视化网络，并利用 Cytoscape 的 MCODE拓展功能筛选核心网络节点。将含有靶基因名称与基因类别的文本文档导入 Cytoscape3.7.0，为该网络各节点赋予类别（莱菔子靶基因或胃肠动力靶基因）后，剔除疾病靶点-疾病靶点、药物靶点-药物靶点的联系，最终得到莱菔子作用于胃肠动力的核心靶点。

1.4 基因功能和通路富集分析从“疾病-靶点-药物”网络中选取 MCODE 得分

最高的第一聚类相关基因，利用 Metascape 平台[13]进行分析，对分析结果利用Cytoscape 的 MCODE 功能进行筛选，获取基因功能和通路的核心环节。2 结果2.1 莱菔子活性成分及相关属性

经 UPLC/Q-TOF-MS 分析，从炒莱菔子水煎液中

2.2莱菔子靶基因-胃肠动力相关基因网络

2.2.1莱菔子作用于胃肠动力的潜在靶点

从 HPO 数据库获得胃肠动力相关基因 115 个，从 GeneCards 数据库获得相关基因 82 个、从奇恩生物表型诊断工具获得相关基因 75 个、从 Polysearch2文献挖掘工具获得相关基因8 个，从 PALM-IST 文献挖掘工具获得相关基因506个。将所有结果取并集后删除重复值，剔除在 Uniprot 数据库中未经注释或非共推断出 21 种化合物。其中，18种化合物通过文献及数据库[14-16]比对得出，3 种化合物通过与对照品比对鉴定得出，未发现新化合物。莱菔子水煎液总离子流图见图1。

根据 Lipinski 类药五原则对所得化合物进行筛选后，得到莱菔子活性成分12 个，见表1。人类物种的基因，最终获得胃肠动力相关基因338个。

将莱菔子活性成分 MOL 结构导入SwissTargetPrediction 平台筛选后得到莱菔子靶基因171 个。将 338 个胃肠动力相关基因与171 个莱菔子影响胃肠动力的候选作用靶点相匹配，剔除非核心靶点，最终获得莱菔子对胃肠动力的作用靶点95 个（见表 2），与这 95个莱菔子作用靶点相关的胃肠动力基因 148个（含二者交集基因11 个）。

2.2.2 “疾病-靶基因-药物”可视化网络

将上述 95 个莱菔子作用靶点与 148 个胃肠动力基因利用 String 数据库构建“疾病靶点-药物靶点”网络，利用 Cytoscape 网络可视化工具导入化合物靶点预测结果，构建“化合物-基因-疾病”三元生物可视网络。各网络节点的大小由其连接度（相邻网络节点的数目）决定，节点尺寸越大则该节点连接度越高。为更直观地考察莱菔子影响胃肠动力的核心作用靶点，利用 Cytoscape 的 MCODE功能对“化合物-靶基因-疾病”三元生物网络进行聚类分析，MCODE得分越高，表明该集合的靶点在该网络中占据核心地位的可能性越高。见图2。

作为网络节点，莱菔子化合物在网络中的连接度明显低于莱菔子靶基因及胃肠动力相关基因，因而在计算筛选核心靶点的过程中被剔除于核心靶点之外，故在核心靶点集合中未显示。图2 莱菔子作用于胃肠动力“药物-基因-疾病”网络核心靶点聚类分析基因功能与通路分析从“药物-基因-疾病”网络中选择 MCODE 得分最高的集群中的57 个相关基因，在 Metascape 平台进

行基因功能与通路富集分析，得到584 条结果，包括基因本体生物过程（GO-BP）结果 548 条（经 MCODE筛选后得到核心条目31条）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）结果 18 条、Reactome 结果 17 条、经典信号通路1 条。以 logQ值（多次检验矫正后的P值）的绝对值为横坐标，相关生物过程与信号通路为纵坐标，得到基因功能与通路分析结果，见图3～图 5。

3 讨论莱菔子为药食同源。《老老恒言》收录莱菔子粥（莱菔子、粳米），主治腹胀、咳嗽痰多。黄元御《玉楸药解》称莱菔子“味辛、气平，入手太阴肺经，辛烈疏利，善化痰饮，最止喘嗽，破郁止痛，利气消谷”。朱丹溪以莱菔子配山楂、神曲、半夏等，命名保和丸，专治食积纳呆。莱菔子对胃肠动力具有促进作用已成为基本共识。然而，莱菔子究竟如何作用于胃肠动力、二者之间有着怎样的生物关系网络仍未明晰。

胃肠运动受神经和体液多种因素的调节。胃肠道神经-Cajal 间质细胞-平滑肌网络是调节胃肠道运动的主力。胃肠运动相关神经递质与 Cajal 间质细胞表达的受体结合，并通过 Cajal 间质细胞与平滑肌细胞之间的缝隙连接传导兴奋性或抑制性连接电位导致

相邻的平滑肌细胞激活[17]，从而实现胃肠运动的传导。目前发现 Cajal 间质细胞膜表面表达多种调节平滑肌收缩的 G 蛋白偶联受体（GPCR），如嘌呤能受体、胆碱能受体、神经激肽受体（P 物质等）、5-羟色胺

（5-HT）能受体等，GPCR及 cAMP/cGMP 第二信使

相关信号传导可以实现对胃肠平滑肌的调控[18]。本研究通过网络药理学方法获得了莱菔子影响胃肠动力的作用靶点及相关基因功能与信号通路。我们选用莱菔子水煎液进行液相分析获取其有效成分，

经文献及数据对比证实鉴定结果可靠，更符合临床实际，又能避免直接检索数据库及文献造成的冗余。此外，不同于常见的利用药物与疾病靶基因交集作为研究对象，本研究利用 String 数据库获取与胃肠动力基因直接相关的莱菔子靶基因，缩小了潜在有效的药物靶基因被剔除的可能性。最后，我们将“药物-靶基因-疾病”网络中相对核心的药物靶基因与疾病基因共同作为富集分析对象，将疾病基因纳入分析范围，有助于推测药物作用于疾病靶点后的级联反应，从而反映莱菔子在促进胃肠动力同时的附加治疗作用。

根据莱菔子靶点预测及富集分析结果推断，莱菔子的活性成分与 5-HT 等神经活性物质具有一定的结构相似性，可以与胃肠道神经的 5-HT 类受体、γ-氨基丁酸受体、大麻素受体、多巴胺受体、P物质受体、肾上腺素能受体等G蛋白偶联受体（以视紫红质样受体为主）结合。除多巴胺受体与肾上腺素受体外，上述受体对胃肠运动均有相应的促进作用[18-24]。莱菔子可能通过与 G 蛋白偶联受体（以视紫红质样受体为主）偶联，激活 cAMP/cGMP 及其相关的蛋白激酶后，激活相关Ca2+及其他阳离子通道，并通过间隙连接传导神经电刺激，影响胃肠道平滑肌细胞的电节律，从而影响胃肠道平滑肌的收缩与舒张。这一过程往往伴随对人体其他生命活动的影响（见图6）。

莱菔子的基因富集分析结果提示，莱菔子在影响胃肠动力的同时往往伴随着对血压的负性调节，这可能是莱菔子作用于血管平滑肌上的 G 蛋白偶联受体后激活cAMP/cGMP信号通路及钙信号通路导致血管舒张造成的。莱菔子对肾素（REN）、血栓素A2 受体

（TBXA2R）、凝血因子 13（F13A1）的作用可能在这一过程中扮演重要角色。现代药理研究及临床实践

发现，莱菔子具有降血压及血管内皮保护作用[25-26]佐证了这一分析结果。这与中医“血为气之母，气为血之帅”的内涵相契合，人体气机得以疏利，血液运行与血管状态也随之受影响。

结合图6可知，以 cAMP/cGMP 为第二信使的G蛋白偶联受体的信号传导涉及细胞增殖、分化、凋亡等重要生理过程。因此，从某种层面上，莱菔子或许可与多种病理生理状态相联系。例如cAMP 通过调节蛋白质降解以预防阿尔茨海默病、帕金森病等慢性神

经退行性疾病[27]，本研究对莱菔子的靶点基因富集结果提示莱菔子对认知、学习和记忆可能具有一定影响。实验研究表明，莱菔子所含莱菔硫烷有很强的生

物活性，对神经元和神经胶质细胞具有保护作用[28]，国内已有学者申请了莱菔子有效成分用于制备治疗

脑萎缩的药品专利[29]。此外，cAMP信号传导在肿瘤

及心血管疾病中也扮演着重要角色[30]，相应地，对莱

菔子的抗肿瘤作用早已进行挖掘研究[31]，其降压和血

管内皮保护作用已被充分利用[25-28]。

另外，莱菔子还具有抗感染、止咳化痰作用[32-33]。本研究结果显示，莱菔子对胃肠动力的作用靶点5-HT受体、组胺受体、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、蛋白激酶 Cα 型（PRKCA）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）

在炎症相关信号传导方面扮演着重要角色[34-35]。这与中医“肺胃同治”思想内核一致。由紫苏子、莱菔子、芥子组成的三子养亲汤，以肺胃同治为法，降气消食，温化痰饮，消胀定喘。现今许多止咳化痰平喘经验方亦多效仿此法，以莱菔子为君药奏止咳定喘之

功[36-37]。本课题组长期致力于研究肺胃积热证经验方银莱汤，以金银花、莱菔子为君，配伍连翘、黄芩、前胡、鱼腥草、瓜蒌，两清肺胃、消积化滞，临床疗

效令人满意[38-39]。上述研究结果与中医整体观及现代生物学的系统论相吻合。

总而言之，本研究基于虚拟筛选和数据挖掘提出莱菔子调节胃肠功能的可能机制，并基于相关信号通路和生物过程归纳莱菔子增强胃肠动力及其附加功效，提示莱菔子对胃肠动力具有多靶点、多通道的作用特点，可为后续实验研究及临床实践提供参考。当

然，靶点预测由于复杂的计算过程存在假阳性可能，现有基因功能、信号通路数据库也可能存在对热点研究问题的偏倚，故本研究提出的观点仍需后续实验验证。莱菔子与在胃肠平滑肌运动中发挥重要作用的Cajal 间质细胞的具体关系仍有待探索，这或许可以成为后续研究的出发点。如何利用胃肠动力与感染的关系阐释中医“肺胃同治”的前瞻性，亦可作为后续研究的重点。

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