CJI (Traditional Chinese Medicine)
基于数据挖掘的卵巢早衰中医用药规律研究
王桂云,刘慧萍,吴小兰,鄢然,吴泠钰
湖南中医药大学,湖南 长沙 410208
摘要:目的 基于数据挖掘方法探讨卵巢早衰的中医组方用药特点。方法 检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台( Wanfang Data )、维普中文期刊服务平台( VIP )、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)建库至2022年10月30日收录的中医药治疗卵巢早衰临床研究文献,筛选后将获得的方药录入Excel2020建立数据库,使用SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 26.0、Cytoscape3.9.1软件对组方药物进行频次分析、关联规则分析、聚类分析和因子分析。结果 共纳入文献167篇,涉及处方149首、中药185味,药物累计使用1 772次。熟地黄、当归、菟丝子、山药、白芍、淫羊藿等26味药物为治疗卵巢早衰高频药物。常用药物类别为补虚药、活血化瘀药、清热药和理气药;药性以温性为主,药味以甘味为主,归经以肝经、肾经为主。高频药物关联规则分析得出12组药物组合,聚类分析得出3个聚类方,因子分析得出11个公因子。结论 虚、瘀是卵巢早衰发病关键,病位在肾和肝,证型以肾虚证和肾虚血瘀证为主,补肾活血化瘀是卵巢早衰基本治法。关键词:卵巢早衰;中医药;中医证型;用药规律;数据挖掘中图分类号:R271.917.5;R2-05 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2023)09-0040-07 DOI:10.19879/j.cnki.1005-5304.202212502 开放科学(资源服务)标识码(OSID): Study on TCM Medication Law of Premature Ovarian Failure Based on Data Mining WANG Guiyun, LIU Huiping, WU Xiaolan, YAN Ran, WU Lingyu Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China
Abstract: Objective To discuss the medication characteristics of TCM prescriptions for premature ovarian failure (POF) based on data mining. Methods Clinical literature about TCM treatment for POF was retrieved from CNKI, Wanfang Data, VIP and SinoMed from establishment to Oct. 30, 2022. After screening, the prescriptions were entered into Excel 2020 to establish database. The frequency analysis, association rule analysis, clustering analysis and factor analysis were performed using SPSS Modeler 18.0, SPSS Statistics 26.0, and Cytoscape 3.9.1 software. Results A total of 167 articles were included, including 149 prescriptions and 185 kinds of Chinese materia medica, with the frequency of 1 772 times. 26 kinds of Chinese materia medica were high-frequency medicines for POF, such as Rehmannize Radix et Praeparata, Angelicae Sinensis Radix, Cuscutae Semen, Dioscoreae Rhizoma, Paeoniae Radix alba, and Epimedii Folium. The commonly used drugs were those for tonifying deficiency, promoting blood circulation and removing blood stasis, heat-clearing and qi-regulating. The drug property was mainly warm; the medicine taste was mainly sweet; the main meridians of drugs were liver and kidney meridians. 12 groups of drug combinations were obtained by high-frequency drug association rule analysis, 3 clustering squares were obtained by cluster analysis, and 11 common factors were obtained by factor analysis. Conclusion Deficiency and blood stasis are the key factors in the pathogenesis of POF, and the disease locations are in the kidney and liver. The syndrome基金项目:湖南省自然科学基金(2022JJ30035);湖南省中医药科研计划项目重点项目(2021025);湖南省教育厅科学研究重点项目( 21A0233 );湖南省大学生创新创业计划训练项目( 202110541042 );湖南中医药大学校级科研基金重点项目(2020XJJJ003);国家级大学生创新创业计划训练项目(202110541042);湖南中医药大学中西医结合一流学科开放基金项目(2020ZXYJH66、2020ZXYJH71)通讯作者:刘慧萍,E-mail:1074983953@qq.com
types are mainly kidney deficiency syndrome and kidney deficiency and blood stasis syndrome. Tonifying kidney, promote blood circulation and reducing blood stasis is the basic treatment for POF.
Keywords: premature ovarian failure; TCM; TCM syndrome type; medication law; data mining女性在40岁之前出现卵巢功能低下,临床称为卵巢早衰(premature ovarian failure,POF),其典型表现
有月经推迟、月经量减少,严重者引发闭经和不孕
等[1]。由于POF伴有不同程度的雌二醇(E2)水平低下,故可见骨质疏松、潮热盗汗和性欲减退等症状[2-3],严重影响女性的生殖健康和生活质量。POF发病机制复杂,包括自身免疫性疾病、代谢紊乱、甲状腺和肾
上腺疾病、感染、遗传、医源性和氧化应激等因素[4-5]。
目前,西医主要采用雌孕激素替代疗法治疗POF,研究表明,长期使用E2可导致子宫内膜过度增生,引起子宫出血,E2还有可能增加子宫癌的发病率[6]。中医通过辨证论治对本病进行个性化治疗,取得较好疗效,同时减少不良反应。本研究从中药复方治疗POF临床研究文献入手,通过频次分析、关联规则分析、聚类分析及因子分析的数据挖掘方法探讨POF的组方用药特点,为临床治疗提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 文献来源与检索策略
检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wanfang Data)、维普中文期刊服务平台(VIP)和中国生物医学文献服务系统(SinoMed)。以“卵巢早衰” “早发性卵巢功能不全”与“中医”“中药”“中医药” “中西医结合”为关键词进行联合搜索,检索时间范围为建库至2022年10月30日。以CNKI为例,在高级检索栏选择“主题词/关键词”,搜索“卵巢早衰”并含“中医药”,或“卵巢早衰”并含“中医”,或“卵巢早衰”并含“中药”,或“卵巢早衰”并含“中西医结合”。
1.2 文献纳入标准
①研究对象明确诊断为“卵巢早衰”或“早发性卵巢功能不全”;②中药(汤剂、丸剂、颗粒剂)或中西医结合治疗POF的临床研究、临床观察、名医经验; ③中药处方为内服处方,且药物组成及用量明确; ④以临床症状、性激素水平改善或排卵率、妊娠率提高为标准判定治疗有效。
1.3 文献排除标准
①动物或细胞实验研究、综述及中医学术探讨类文献;②硕士、博士学位论文;③药物组成相同但方剂名称不同,或者重复发表的文献,取最新发表者。1.4
数据录入与规范经双人分别将中药处方方名、研究病例数、中医证型、药物组成、性味归经及功效录入Excel2020软件并核对无误后,对录入数据进行规范化处理。依据《中医内科学》[7]将POF证型归纳为肾虚血瘀证、肾虚证、肾虚肝郁证等基本证型,如“肾阴虚证”“肾阳虚证”“肾阳不足证”“肾精不足证”统一为肾虚证,“瘀血阻络兼精气两虚证”规范为肾虚血瘀证。参照2020年版《中华人民共和国药典》[8]、《中药学》[9]及《中华本草》[10]对中药名称进行规范,如“黑顺片”规范为“附子”、“云苓”规范为“茯苓”等。功效有较大差异或习惯分开使用者分别录入,如生地黄与熟地黄、
甘草与炙甘草等。依据《中药学》[9]进行性味归经、功
效分类,药性如“微温”“微寒”“大热”分别统一至“温”“寒”“热”,药物功效类别将补阴药、补阳药、补气药、补血药统一为补虚药。
1.5 数据分析
采用Excel2020软件进行中医证型分布、单味药使用频次、性味归经及功效分类统计,使用频次≥20
为高频药物;运用SPSS Modeler 18.0软件对高频药物进行
≥25.00%、置信度≥关联规则分析,设置支持度
2、提升度≥1,将高频中药导入80.00%、最大前项数为
SPSS Modeler 18.0软件,运用Apriori算法进行分析和网络化展示;将关联规则分析导出的中药间关联系数表整理后导入Cytoscape3.9.1软件,构建药物关联网络图;采用SPSS26.0软件对高频药物进行系统聚类分析,选择R型聚类、Pearson相关、组间联接方法,输出树状图;运用SPSS Statistics 26.0软件对高频药物进行因子分析,先进行KMO检验和 Bartlett球形检验,若KMO>0.5、Bartlett球形检验P<0.01,提示数据相关性强,适用于因子分析,然后采用主成分法抽取因子、
最大方差法旋转,提取出特征值>1、载荷系数>0.4的
公因子。
2 结果
2.1 文献检索结果
初步检索出1 154篇相关文献,根据纳入和排除标准进行筛选,纳入167篇文献,其中含有相同处方和药物的文献,提取获得149首中药处方,涉及病例5 687例。见图1。
图1 中医治疗POF文献筛选流程
中医证型
5 687例患者中医证型频次最高为肾虚证(2 218次, 2.2 39.00%),其次为肾虚血瘀证(1虚肝郁证(947次,16.62%),另有其他证型989次,35.00%)、肾533次(9.37%)。
2.3 药物使用频次
149首处方涉及185味药物,累计使用1 772次。使用频次≥20
的高频药物共26味,见表1。前6味药物依次为熟地黄( 108 次, 72.48% )、当归( 105 次, 70.47%)、菟丝子(97次, 65.10%)、山药(64次, 42.95%)、白芍(58次, 38.93%)、淫羊藿(55次, 36.91%)。
2.4 药物性味归经
185 味中药主要药性为温( 51.43% )、 平(22.83%)、寒(20.48%),主要药味为甘(44.56%)、苦(20.21%)、辛(18.67%),主要归肝经(29.36%)和肾经(25.80%),见表2~表4。
2.5 药物功效类别
185味中药功效类别频次由高到低依次为补虚药(1 139次,64.75%)、活血化瘀药(223次,12.68%)、清热药(79次,4.49%)、理气药(74次,4.21%)等,见表5。
2.6 高频药物分析
2.6.1 关联规则分析
通过SPSS Modeler 18.0软件对高频药物进行关联规则分析,共获得核心药对12组。关联规则的支持度和置信度体现药物的关联程度,其中“熟地黄-当归”支持度最高,“当归-菟丝子”次之,见表6。关联规则网络见图2。
2.6.2 药物关联网络
将关联规则分析导出的中药间关联系数表整理后导入Cytoscape3.9.1,构建药物关联网络,见图3。可以看出,关联性最强的中药组合为熟地黄-当归,与关联规则分析结果一致。图3 149首治疗POF处方高频药物关联网络
2.6.3 聚类分析
运用SPSS Statistics 26.0软件对26味高频中药进行聚类分析,可将其聚类为3类,树状图见图4,聚类方见表7。聚类方 药物组成Ⅰ类山药、山萸肉、熟地黄、茯苓、白术、白芍、杜仲、续断、牛膝Ⅱ类丹参、覆盆子、黄芪、党参、淫羊藿、巴戟天、紫河车、甘草Ⅲ类香附、柴胡、女贞子、当归、川芎、醋龟甲、鹿角胶、菟丝子、枸杞子
2.6.4 因子分析性,可进行因子分析。采用主成分法得出公因子11个采用SPSS Statistics 26.0软件对26味高频药物进(见表8),累积方差贡献率为66.135%,表示可以涵盖行因子分析,KMO=0.544(KMO>0.5),Bartlett球形大部分信息[11]。通过Kaiser标准化的最大方差旋转法检验P=0.000(P<0.01),表明各变量间存在较强相关得到旋转后的载荷成分图,见图5。
表8 149首治疗POF处方高频药物因子载荷系数
图5 149首治疗POF处方高频药物因子分析载荷成分图
3 讨论根据其症状及体征,可将POF归属中医学“经水早断”“闭经”“不孕”等范畴。本研究通过数据挖掘发现,临床常见POF中医证型为肾虚证、肾虚血瘀证和肾虚肝郁证,补虚药是使用频次最高的药物,活血化瘀药、清热药和理气药次之,与POF中医证型特点相符。尤昭玲教授认为,本病的基本病因病机为肾精亏虚,与肝脾失调亦相关,气虚日久运血无力可致血瘀,而“瘀”是主要的病理环节[12-14],与中医证型和
药物类别相对应。
《素问·上古天真论篇》“女子七岁,肾气盛……二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,固有子……七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子”,论述了女子天癸至与竭均与肾精是否充足相关。肾精充足,卵巢功能正常,卵泡发育正常,在肾气的推动下顺利排出,以完成女子经、孕、胎、产等正常生理活动,反之,肾精亏虚则会造成卵
巢功能低下而发生本病。故临床治疗POF常用熟地黄、当归、菟丝子、山药、白芍、淫羊藿等补肾填精药物。又《金匮要略·妇人杂病脉证并治》有“妇人年五十所……暮即发热,少腹里急,腹满,手掌烦热……瘀血在少腹不去”,故在补肾活血化瘀基础上常辅以牡丹皮、生地黄、黄柏、黄连、黄芩等清热药物。尤昭玲教授认为,POF除肾虚血瘀外,常兼有肝郁、湿热等,
故佐以疏肝理气、健脾燥湿的药物[15]。有研究显示,
补肾活血方通过调节肾虚血瘀型POF大鼠外周血和卵巢组织中的外泌体,能够促进卵泡生长发育,改善卵巢组织形态[16];助黄汤临床治疗肾虚肝郁型POF患者疗效显著,患者腰膝酸软、五心烦躁不安、胸胁胀痛等症状明显改善,性激素水平也明显升高,从而改善卵巢功能[17];补肾健脾方通过提高E2水平,促进雌激素受体激活,刺激c-Myc表达,进而调节TERT表达,从而促进卵巢颗粒细胞的增殖发育及卵母细胞的成熟,发挥治疗POF作用[18]。
中医治疗POF药性以温为主,平、寒次之。平性药物寒热不明显,配伍寒热而趋从寒热,可使药性
“和合平调”,且平性药物趋于补益[19],如山药、阿胶、
党参等。药味以甘、苦、辛为主。甘味药具有补益和中的作用,契合POF患者多虚之证。《灵枢·邪气藏府病形》有“阴阳形气俱不足……调以甘药”,表明甘味药具有补益气血阴阳的功效,《医学启源》有“当归,气温味甘,能和血补血,尾破血、身和血”,表明甘味
亦有补血活血之功效[20];苦味药具有泻火、降气、燥
湿等作用,肾虚日久,伤及肝脾,致使肝气郁结上逆,脾失运化而水湿蕴结,苦味药之黄连、黄芩具有抗炎、
解热、抗血栓的作用[21-22],故临床常辅以苦味药以治POF;辛味药能行气活血化瘀,如香附、川芎,如
疗《滇南本草》指出“香附,味辛,性微温。调血中之气也,则有推行之意”,川芎能降低血小板表面活性、抑
制血小板凝集[23]。药物归经以肝经、肾经为最,《医宗
必读·乙癸同源论》有“乙癸同源,肾肝同治”,肝与肾关系密切,肝藏血,肾藏精,二者相互滋生转化,调节女子排卵行经,若二者失调可引起月经失调。故结合高频药物分析,多用熟地黄、菟丝子、淫羊藿、山萸肉等补益肝肾药物治疗POF。
中医治疗POF组方常用药物组合包括熟地黄-当归、当归-菟丝子等,均针对POF肾虚证。研究显示,补肾活血方(熟地黄、当归、山萸肉、黄精、枸杞、白芍、川芎、丹参、桃仁)可通过下调患者的卵泡刺激素水平,上调抗米勒管激素水平,调节抗核抗体-抗心磷脂抗体-抗卵巢抗体通路,从而平衡患者的生殖内分泌轴,减缓卵巢颗粒细胞及卵泡损伤,缓解患者临
床症状[24]。左归丸(熟地黄、菟丝子、山药、山萸肉、
枸杞子、鹿角胶、牛膝、龟甲胶)能通过影响多种物质代谢,从抗氧化、抗炎等多个方面改善POF大鼠的
卵巢功能[25]。归肾丸(熟地黄、菟丝子、山萸肉、当
归、山药、枸杞子、杜仲、茯苓)通过调节机体的T细胞亚群平衡,调节POF所致机体免疫功能紊乱,为临床运用归肾丸治疗POF提供依据[26]。
个组方可见,Ⅰ类(山药、山由聚类分析得到的3萸肉、熟地黄、茯苓、白术、白芍、杜仲、续断、牛膝)为益肾填精之法,肾气足则全身气血化生有源,畅通无阻;Ⅱ类(丹参、覆盆子、黄芪、党参、淫羊藿、巴戟天、紫河车、甘草)为气血同补,兼行气活血化瘀之功;Ⅲ类(香附、柴胡、女贞子、当归、川芎、醋龟甲、鹿角胶、菟丝子、枸杞子)为补益肝肾、疏肝行气解郁之法。
高频中药因子分析得到11个公因子。F1:淫羊藿、巴戟天、白芍、茯苓、白术,将补肾助阳、益气健脾、燥湿利水、养血调经之品同用,在补气血阴阳的基础上,兼顾湿、瘀之邪。F2为六味地黄丸化裁而成,熟地黄为治疗肝肾阴虚和血虚证之要药,补血滋阴、益精填髓,“大补血虚不足”(《珍珠囊》),与山药、山
萸肉合用,共奏补益肝肾、养血滋阴之效。F3:鹿角胶、醋龟甲均为血肉有情之品,前者峻补肾阳,后者滋补肾阴,二者合用阴阳双补。F4:黄芪、党参皆为补益气血之佳品,二者常配伍以增强补益气血的效果。F5:当归为补血之圣药,兼顾活血调经之效,川芎为“血中气药”,具有行气活血化瘀之能,二者为治疗妇
科疾病常用药对,如经典名方四物汤、温经汤、生化汤中皆有之,菟丝子性味甘平,为平补阴阳之品,用以缓和当归、川芎辛温之性。F6、F9、F11之覆盆子、枸杞子、杜仲、女贞子均入肝、肾两经,长于滋肾精,
补肝血。F7:丹参主入血分,性善行通,为治疗血瘀
证的要药,《妇人明理论》有“一味丹参散,功同四物汤”,牛膝性善下行,长于活血化瘀,引血下行,续断辛散温通,既能补益肝肾,亦能活血化瘀,三药合用共治肾虚血瘀之证。柴胡疏肝散出自《医学统旨》,为疏肝理气之名方,F8中柴胡为其君药,香附为其臣药,二药相合,增其行气活血之功效。F10:紫河车为大补气血阴阳之品,甘草性味甘平,既可助紫河车补益气血,又能调和脾胃,使其补益气血之效缓慢持久。以上核心组方中均蕴含了补虚治则,兼顾行气、活血、化瘀,与频数分析的治则不谋而合。
综上所述,诸多医家临床治疗POF紧抓其病因病机,以补肾填精、活血化瘀为治疗本病的基本大法,同时兼顾疏肝理气、健脾利湿,以增加卵泡数量,调节卵巢功能,降低POF发生的概率。中医学认为,女性生殖主要由“肾-天癸-冲任-胞宫轴”调控,与现代医学“下丘脑-垂体-卵巢轴”在一定程度上呈现对应关
系[27]。某些补肾药物如山萸肉、枸杞子、紫河车等具
有类激素样作用,该类中药可以通过调节下丘脑-垂体卵巢轴功能,改变性激素及受体水平等促进卵泡发育
及排卵[28],从而改善内分泌紊乱,形成新的动态平衡。
肾气虚损,血行无力或肾阳不能温养血脉,寒邪入血等,可导致血瘀,肝气郁结、脾气虚衰等因素亦会使经血瘀阻胞宫,血海不能满溢而致闭经,且瘀血阻络又可影响肾、肝、脾的正常生理功能,使病情缠绵难
愈[29],故在补肾活血化瘀的同时,也应重视调达肝气、
补益脾气,肝气调畅则女子月经按时来潮,脾气健运则气血化生有源。又女性多思虑,药物治疗的同时应加强心理干预,重视对患者的心理疏导[30]。
POF虽证型复杂,兼杂症状多,但其临床治疗仍有规律可循。本研究运用数据挖掘技术分析常用中药处方,揭示中医治疗POF以补肾活血化瘀为本的用药规律,可为临床治疗POF提供经验借鉴,并为合理用药提供依据。
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