玄七健骨片治疗膝骨关节炎筋脉瘀滞证Ⅲ期临床研究

2023-09-15 -

严可1，卢敏 1，王平2，万小明3，孙树新4，詹红生5，张杰6，王培民 7

1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南长沙 410007；2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；

3.江西中医药大学附属医院，江西南昌 330006；4.辽宁中医药大学附属医院，辽宁沈阳 110033；

5.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；6.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨 150001；

7.江苏省中医院，江苏南京 210004

摘要：目的验证玄七健骨片治疗膝骨关节炎（KOA）筋脉瘀滞证的有效性及安全性。方法选取2012筋脉瘀滞证患者进行Ⅲ期临床研究，采用随机数字表法分为试验组年12月－2015年2月7家医院476例KOA

和对照组。试验组予玄七健骨片，对照组予安慰剂，均4片/次，3次/d，疗程28 d。比较2组中医证候疗效及疼痛消失情况，观察2组治疗前及治疗7、14、28 d西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）总分及疼痛、僵硬、日常活动评分，中医症状积分，监测2组安全性指标及试验期间出现的不良反应。结果共剔除10例患者，最终466例纳入分析数据集中的全分析集，2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。试验组临床控制率为24.86% （86/346），愈显率为 50.00% （173/346），总有效率为 89.60% （310/346），对照组临床控制率为0.00% （0/120），愈显率为4.17% （5/120），总有效率为29.17% （35/120）， 2组比较差异有统计学意义（P=0.000）。试验组治疗后107例患者疼痛消失（30.92%），对照组疼痛消失1例（0.83%），试验组疼痛消失率高于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗7、14、28 d WOMAC总分及疼痛、僵硬、日常活动评分，中医症状积分均显著改善（P<0.05）；2组同时点比较，试验组治疗7、14、28 d WOMAC总分及疼痛、僵硬、日常活动评分，中医症状积分均低于对照组（P<0.05）。2组治疗后各相关症状均有所改善，且试验组对疼痛、活动不利、局部肿胀、局部压痛、关节僵硬、日常活动的改善显著优于对照组（P<0.05）。2组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论玄七健骨片治疗KOA筋脉瘀滞

证安全有效，其特点在于对患者疾病相关症状体征的改善作用。

关键词：玄七健骨片；膝骨关节炎；筋脉瘀滞证；Ⅲ期临床研究

中图分类号：R272.968.4 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2023)09-0167-05 DOI：10.19879/j.cnki.1005-5304.202305085 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Phase III Clinical Study on Xuanqi Jiangu Tablets for the Treatment of Knee Osteoarthritis with Tendon and Meridian Stagnation Syndrome

YAN Ke1, LU Min1, WANG Ping2, WAN Xiaoming3, SUN Shuxin4, ZHAN Hongsheng5, ZHANG Jie6, WANG Peimin7

1. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China;

2. The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China;

3. Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330006, China;

4. Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110033, China;

5. Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China;

6. The Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150001, China;

7. Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210004, China

Abstract: Objective To verify the effectiveness and safety of Xuanqi Jiangu Tablets for the treatment of knee osteoarthritis (KOA) with tendon and meridian stagnation syndrome. Methods Phase Ⅲ clinical studies on 476 cases基金项目：湖南省创新型省份任务专项书重点领域研发计划（2021SK2008）通讯作者：卢敏，E-mail：yanklumin6563@163.com

of KOA with tendon and meridian stagnation syndrome from 7 hospitals from Dec. 2012 to Feb. 2015 were included in this study. The 476 cases were divided into experimental group and control group according to random number table method. The experimental group was given Xuanqi Jiangu Tablets, while the control group was given placebo, with 4 tablets each time, 3 times per day, with 28 days of medication course. The TCM syndrome efficacy and pain disappearance of the two groups were compared, and the total score of osteoarthritis index of Western Ontario and McMaster University (WOMAC) and the score of pain, stiffness, daily activity dimensions and TCM syndrome score before treatment and on the 7th, 14th and 28th days of treatment of the two groups were observed. The safety indicators and adverse reactions of the two groups during the experiment were monitored. Results During the study period, a total of 10 patients were excluded, and 466 patients were included in the full analysis set of the analysis dataset. There was no statistical significance in general information between the two groups (P>0.05), indicating comparability of the data. The clinical control rate of patients in the experimental group was 24.86% (86/346), the healing and significant improvement rate was 50.00% (173/346), and the total effective rate was 89.60% (310/346). The clinical control rate of patients in the control group was 0.00% (0/120), the healing and significant improvement rate was 4.17% (5/120), and the total effective rate was 29.17% (35/120), with statistical significance (P=0.000). After treatment, 107 patients in the experimental group experienced pain relief (30.92%), while one patient in the control group experienced pain relief of 0.83%. The pain relief rate in the experimental group was higher than that in the control group (P<0.05). Compared with before treatment, the total WOMAC scores, pain, stiffness, daily activity scores, and TCM syndrome scores of both groups significantly improved on the 7th, 14th, and 28th days of treatment (P<0.05); comparing the two groups at the same time points, the total WOMAC score, pain, stiffness, daily activity scores, and TCM syndrome score of the experimental group on the 7th, 14th, and 28th days of treatment were lower than those of the control group (P<0.05). After treatment in both groups, all related symptoms of patients improved, and the experimental group showed significantly better improvement than the control group in terms of pain, poor mobility, local swelling, tenderness, stiffness, and daily activities (P<0.05). There was no statistical significance in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). Conclusion Xuanqi Jiangu Tablets is safe and effective in treating KOA with tendon and meridian stagnation syndrome, and its characteristic effect is to improve the symptoms and signs related to the disease in patients.

Keywords: Xuanqi Jiangu Tablets; knee osteoarthritis; tendon and meridian stagnation syndrome; phase Ⅲ clinical study

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种以退行性病理改变为基础的膝部疾患，多见于中老年，其症状多表现为膝盖红肿痛、上下楼梯痛、坐起立行时膝部酸痛不适等，严重影响生活质量[1]。现有临床治疗手段只能延缓发展进程和减轻临床症状。KOA属中医学“痹证”“痿证”范畴，其病位在骨，其本在肾[2]。玄七健骨片（原名：金古乐片）是湖南方盛制药股份有限公司研制开发的中药新药，由延胡索、全蝎、三七、菝葜、牛膝、熟地黄、千斤拔、僵蚕、黄芪、白芍、甘草等组成，具有活血舒筋、通脉止痛、补肾健骨的功效。Ⅱ期临床研究结果显示，玄七健骨片对于KOA有良好疗效，可改善KOA引起的疼痛、活动不利、局部肿胀、关节僵硬、日常活动等症状[3]。为再次验证玄七健骨片对KOA的有效性及安全性，故开展Ⅲ期临床研究，为临床合理使用玄七健骨片治疗KOA提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年12月－2015年2月由湖南中医药大学第一附属医院、天津中医药大学第一附属医院、江西中医药大学附属医院、辽宁中医药大学附属医院、上海中医药大学附属曙光医院、黑龙江中医药大学附属第二医院、江苏省中医院收治的476例KOA筋脉瘀滞证患者。剔除10例患者，最终466例纳入分析数据集中的全分析集。本研究经国家药品监督管理局（NMPA）批准（2009L00476），先后通过湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会、黑龙江中医药大学附属第二医院伦理委员会、江苏省中医院伦理委员会伦理审查批准（ HN-LL-2012-036-01、 LLP2012018、2012NL-038-01）。

1.2样本量设计及分组方法

本研究采用随机、双盲单模拟、安慰剂对照设计。根据Ⅱ期临床研究结果和有关新药临床试验研究技术指导原则及统计学样本量计算依据，确定试验组300例、对照组100例，考虑20%脱落率，2组样本量为480例。实际过程因药物破损、重复入组等原因，最终接受治疗患者476例。

1.3 诊断标准

1.3.1 西医诊断标准

参照《骨关节炎诊治指南（2007年版）》[4]制定。①近个月内反复膝关节疼痛；②X

1 线片（站立位）示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和/或囊性变、关节缘骨赘形成；③关节液（至少

2次）清亮、黏稠，白细胞计个/mL；④中老年患者（≥40数（WBC）<2 000 岁）； ⑤晨僵≤30 min；⑥活动时有骨摩擦音/感。综合临床、

线检查，符合①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥，实验室及X

即可诊断。

1.3.2 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定筋脉瘀滞证辨证标准。主症：膝部疼痛，活动不利；次症：局部肿胀，压痛，僵硬，活动受限；舌脉：舌质黯红，部分伴瘀点，苔薄或薄白，脉滑或弦。具备主症及次症2项以上，参照舌脉，即可明确辨证。

1.4 病例筛选标准

1.4.1 纳入标准①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准；②年

岁；③西安大略和麦克马斯特大学骨关节龄38～70

分；④KellgrenLawrence炎指数（WOMAC）疼痛评分为30～80

分级≤3分；⑤患者签署知情同意书。

1.4.2 排除标准

①其他疾病累及关节者，如牛皮癣、梅毒性神经病、褐黄病等；②其他炎症性疾病累及关节者，如糖尿病、动脉粥样硬化、自身免疫疾病等；③其他骨性疾病；④试验前

4周内进行过关节相关药物治疗或手术治疗者；⑤治疗前周内具有激素治疗史；⑥其他重大

4疾病患者，如肝肾功能异常、高血压、心肺功能不全、心律失常等；⑦对本研究相关治疗药物过敏者。

1.4.3 剔除标准

①筛选病例时不严格，将不符合纳入标准的患者纳入试验；②受试者合并服用了本方案禁止使用的其他中西药物，以致无法正确判定疗效和安全性；③临床资料不全，以致无法正确判定疗效和安全性。

1.4.4 中止标准

①由于使用试验药品，患者开始治疗后出现危及生命的症状或体征时，均应中止试验；②由于临床疗效差，申办单位提出中止临床试验；③由于试验方案更改，临床试验负责单位提出中止临床试验；④NMPA下达终止临床试验指示；⑤疗程未结束而出现严重的过敏反应或严重不良反应，根据医生判断应该停止临床试验者。

1.5 治疗方法

试验组予玄七健骨片（0.45 g/片，湖南方盛制药股份有限公司，批号120501），4片/次，3次/d；对照组予玄七健骨片模拟剂（成分为乳糖、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂，0.45 g/片，湖南方盛制药股份有限公司，批号120502），4片/次， 3次/d。疗程28 d。除试验用药外，禁止使用止痛药，同时受试者不得服用以骨性关节炎为主要适应证及可能对本病临床疗效有影响的其他中西药物，不得使用针对上述病症的其他治疗方法。合并其他疾病必须继续服用的药物可维持。

1.6 观察指标

1.6.1 疼痛消失情况

于治疗期间记录患者疼痛的消失情况。

1.6.2 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分

于治疗前和治疗7、14、28 d对2组患者进行WOMAC评分，从疼痛、僵硬、日常活动三方面评估膝关节的结构和功能，共24项，每项为0～100分，总分为评分总和/24，疼痛评分为该项评分总和/5，僵硬评分为该项评分总和/2，日常活动评分为该项评分总和/17。1.6.3 中医症状评分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]，

于治疗前和治疗7、14、28 d对2组进行中医症状评分。按症状的无、轻、中、重，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分。各项评分之和为中医症状积分。分值越高表明症状越重。

1.6.4 中医症状与体征改善情况

于治疗后评价患者疼痛、活动不利、局部肿胀、局部压痛、关节僵硬、日常活动等中医症状与体征改善情况。消失指主症、次症等症状消失；减轻指主症、次症严重程度降低一级。

1.6.5 安全性指标

观察并记录2组患者在治疗期间出现的不良事件、不良反应情况，并于治疗前后检测血常规、尿常规、粪常规、大便潜血、肝功能（天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、总胆红素）、肾功能（尿素氮、肌酐）和心电图，评价药品安全性。

1.7 疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[6]制定中医证候疗效标准。临床控制：WOMAC疼痛评分、中医症状积分改善均≥95%；显效：WOMAC

疼痛评分改善、中医症状积分改善均≥70%、<95%；有效：WOMAC

疼痛评分改善、中医症状积分改善≥30%、<70%；无效： WOMAC疼痛评分改善、中医症状积分改善均低于30%，或病情加重。临床控制率（%）=临床控制例数÷总例数×100%；愈显率（%）=（临床控制例数+显效例数）÷总例数×100%；总有效率（%）=（临床控制例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.8 统计学方法

采用SAS统计软件进行分析。计量资料正态分xˉ±s

布以表示，用t检验或方差分析，非正态分布资料用中位数表示；计数资料用百分率表示；等级资

CMH-χ2料采用多组秩和检验或单向有序资料检验；无序分类计数资料用卡方检验或Fisher精确概率法；主要疗效指标在统计分析时考虑中心效应；主要疗效指标进行优效性检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较

2组患者年龄、性别、病程等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 KOA筋脉瘀滞证患者一般资料2组比较

2.2 2组中医证候疗效比较试验组临床控制率为24.86%（86/346），愈显率为50.00% （173/346），总有效率为89.60% （310/346），对照组临床控制率为0.00%（0/120），愈显率为4.17% （5/120），总有效率为29.17%（35/120），2组比较差异有统计学意义（P=0.000）。见表2。

2.3 2组疼痛消失情况比较试验组治疗后107例患者疼痛消失（消失率为30.92%），对照组疼痛消失1例（消失率为0.83%），试

验组疼痛消失率高于对照组（P<0.05），见表3。

注：与对照组比较，*P<0.05

2.4 2组治疗不同时点西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分比较与本组治疗前比较， 2 组治疗 7、14、 28 d WOMAC总分及疼痛、僵硬、日常活动评分均显著改善（P<0.05）；2组不同时点比较，试验组治疗7、14、28 d WOMAC总分及疼痛、僵硬、日常活动评分均低于对照组（P<0.05）。见表4。

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，#P<0.05

2.5 2组不同时点中医症状积分比较与本组治疗前比较，2组治疗7、14、28 d中医症状积分均下降（P<0.05）；2组不同时点比较，试验组治疗7、14、28 d中医症状积分均低于对照组（P< 0.05）。见表5。

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，#P<0.05

2.6 2组中医症状与体征改善情况

2组治疗后各项中医症状与体征均改善，且试验组疼痛、活动不利、局部肿胀、局部压痛、关节僵硬、日常活动改善优于对照组（P<0.05）。见表6。

注：与对照组比较，*P<0.05

2.7 不良反应发生情况

研究过程中29例患者共发生37例次不良事件，其中试验组21例28例次，不良事件发生率为5.92%；对照组8例9例次，不良事件发生率为6.67%。试验组发生不良反应7例（肝功能异常6例、肾功能异常1例），不良反应发生率为1.97%，对照组未见不良反应，2组差异无统计学意义（P>0.05）。其他指标无异常。

3 讨论

中医学认为，KOA是风寒湿邪久羁、年老体衰、骨失充养、骨质脆弱所致。《素问·痹论篇》指出： “风寒湿三气杂至，合而为痹也，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为著痹也。”《内经》还根据四时受邪部位不同，论述了皮痹、肉痹、脉痹、筋痹、骨痹。KOA主要表现为下肢麻木、无力、疼痛，同时伴或不伴关节僵硬、变形，活动受限。肾主骨、肝主筋，中年后肝肾渐亏，筋骨失养，不荣则痛；加之风寒湿邪乘虚侵袭、留驻关节，或跌仆扭伤，导致骨脉瘀滞，气滞血瘀，不通则痛。故治疗关键在于活血化瘀、舒经通络以迅速缓解疼痛和功能障碍，兼以补益肝肾而固其本虚。

玄七健骨片以延胡索、全蝎为君，活血舒筋、通脉止痛。延胡索味辛、苦，性温，活血散瘀、理气止痛，“延胡索，能行血中气滞，气中血滞”（《本草纲目》）。全蝎咸辛，有毒，能祛风、止痉、通络、解毒、散结、止痛，有“穿筋透骨，逐湿除风”（《玉楸药解》）之功，张寿颐言“其能治风者，盖亦以善于走窜之故，则风淫可祛，而湿痹可利”（《本草正义》）。三七止血散瘀、消肿定痛，能“和营止血，通脉行瘀，行瘀血而敛新血”（《玉楸药解》）。菝葜解毒消痈、祛风利湿。牛膝能活血祛瘀、补肝肾、强筋骨。《本草经疏》有“牛膝主寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈”。《医学衷中参西录》有“牛膝善引气血下注，是以用药欲其下行者，恒以之为引经”。上三药为臣，以活血祛瘀、消肿止痛、补益肝肾。以牛膝引诸药下行，直达病处，以增强本方的治疗力量。熟地黄甘、微温，滋阴补血、滋肾养肝，《本草从新》言其“滋肾水，封填骨髓，利血脉……一切肝肾阴亏，虚损百病，为壮水之主药”。黄芪性味甘、微温，功能补气固表、托毒生肌、利水退肿。《日华子本草》有“黄芪助气，壮筋骨，长肉补血”。本方以甘温补血之熟地黄、补气之黄芪共用起补气养血之功，再用以酸收之白芍缓急止痛，共佐君药发挥活血舒筋、通脉止痛之功效。千斤拔甘辛、温，能祛风利湿、消瘀解毒；僵蚕苦辛、凉，功效祛风解痉、化痰散结、清热解毒、清热燥湿。二者合用，以祛风利湿、消瘀通络，为佐药。甘草缓急止痛，调和诸药，为佐使药。诸药共奏活血舒筋、通脉止痛、补肾健骨之功，与病机契合。

本研究结果显示，相较模拟剂，玄七健骨片在WOMAC总分及疼痛、僵硬、日常活动评分，疼痛消失情况、中医证候疗效、中医症状积分等方面疗效显著（P<0.05），可改善患者疼痛、关节僵硬、活动不利等。国内KOA指南和专家共识指出，KOA治疗目的在于缓解疼痛、保护关节功能、改善生活质量，故本研究选择的疗效指标为目前KOA疾病临床疗效主要评价指标。针对患者疼痛症状改善，玄七健骨片中延胡索主要成分延胡索乙素有明显止痛作用[7]。而患者活动不利、关节僵硬方面的改善，可能与玄七健骨片的活血舒筋、通脉止痛、补肾健骨功效密切相关[8]。

本研究显示玄七健骨片有助于改善KOA筋脉瘀滞证相关症状，但缺乏中西医联合治疗临床数据，今后需开展更多高质量的临床试验。

参考文献：

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