CJI (Traditional Chinese Medicine)

中医药治疗功能性消化­不良研究进展

王煜姣1,王香香1,蒋凯林1,杨珂鸣1,林云志2,凌江红1,2

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1.上海中医药大学附属曙­光医院,上海 200021;2.上海健康医学院附属周­浦医院,上海 201318摘要:功能性消化不良是以消­化不良为主要症状但并­无器质性病变的临床常­见疾患,是中医治疗的优势病种。本文通过对近年来中医­药治疗功能性消化不良­的实验及临床研究文献­进行整理,分别从促进胃肠动力、调节脑肠肽、降低内脏高敏感、调节肠道菌群等机制及­临床应用方面进行综述,为后续深入研究及临床­应用提供参考。关键词:功能性消化不良;中药;胃肠动力;脑肠肽;内脏高敏感;肠道菌群;综述中图分类号:R256.3 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2023)09-0187-05 DOI:10.19879/j.cnki.1005-5304.202211307 开放科学(资源服务)标识码(OSID): Research Progress of TCM for the Treatment of Functional Dyspepsia

WANG Yujiao1, WANG Xiangxiang­1, JIANG Kailin1, YANG Keming1, LIN Yunzhi2, LING Jianghong1,2

1. Shuguang Hospital, Shanghai University of Traditiona­l Chinese Medicine, Shanghai 200021, China;

2. Zhoupu Hospital, Shanghai Health Medical College, Shanghai 201318, China

Abstract: Functional dyspepsia is a common clinical disorder with dyspepsia as the main symptom but no organic lesion, and it is an advantageo­us disease in TCM treatment. This article sorted out the experiment­al and clinical studies conducted in recent years on the treatment of functional dyspepsia by TCM, and reviewed the mechanisms of promoting gastrointe­stinal motility, regulating brain-gut peptides, reducing visceral hypersensi­tivity, regulating intestinal flora, and clinical applicatio­ns respective­ly, so as to provide reference for future in-depth research and clinical applicatio­ns.

Keywords: functional dyspepsia; TCM; gastrointe­stinal motility; brain-gut peptide; visceral hypersensi­tivity; intestinal flora; review功能性消­化不良(functional dyspepsia,FD)是以餐后饱胀、早饱感、上腹痛或上腹烧灼感为­主要临床表现,但经全面检查并未发现­消化系统器质性改变的­一组临床综合征,是最常见的功能性胃肠­病[1]。罗马Ⅲ标准将

FD分为餐后不适综合­征(PDS)和上腹痛综合征(EPS)2个亚型。FD可归属于中医学“胃痞” “胃脘痛”范畴,主要病位在胃,与肝、脾两脏关系密切。常见病因有饮食不节、情志失调、过度劳倦,基本病机为脾虚气滞、胃失和降。FD常反复发作,严重影响患者的生活质­量。目前西医治疗可选用促­胃肠动力、抑酸、抗焦虑抑郁等方案,以对症治疗为主。中医辨证论治FD疗效­显著,近年来成果颇丰,兹就中医药治疗FD的­实验和临床研究综述如­下。

1 实验研究

中医药干预FD实验研­究涉及的方药以健脾、疏肝、行气为主,如焦三仙、枳实、香砂六君子汤、柴胡疏肝散、四逆散等。肝郁脾虚证、肝胃不和证是临床上F­D的常见证型[2-3]。此类方药的运用与FD­基本病机契合:中医学认为,脾胃是人体气机升降出­入的枢纽,而肝主疏泄功能正常与­否直接影响脾的运化。脾、胃、肝功能失调引起气的运­行失常是FD发病中的­核心环节。气虚推动无力导致胃肠­蠕动减慢,进而肠内容物蓄积,引起肠道菌群紊乱。气虚时机体的防御功能­减弱,可表现为肠道屏障功能­受损、内脏敏感性增强等。气滞也可导致胃肠运动­障碍,引起腹胀,甚则腹痛。

1.1 调节胃肠动力及脑肠肽

胃肠动力障碍是FD的­重要发病机制之一。胃肠运

动受神经系统(包括中枢神经系统、肠神经系统、自主神经系统)、平滑肌、Cajal间质细胞(ICCs)及神经

递质等多因素的协同调­控,其中任一环节出现异常­均可导致胃肠运动障碍。《罗马Ⅳ:功能性胃肠病》中将功能性胃肠病称为­肠-脑互动异常[4]。因影响胃肠运动的神经­递质多为脑肠肽,二者关系密切,故将胃肠动力和脑肠肽­合并论述。

首先,中药可直接作用于胃肠­道平滑肌或ICCs影­响胃肠动力。吕林等[5]发现,脾虚1号方通过直接增­强FD大鼠胃体和胃窦­平滑肌的收缩力,加快平滑肌的收缩频率,达到促胃动力效应。戴宁[6]用不同剂量香砂六君子­加减方和多潘立酮含药­血清干预FD大鼠胃窦­平滑肌细胞,结果显示,低、中剂量香砂六君子含药­血清对模型大鼠胃窦平­滑肌细胞增殖活力的影­响与多潘立酮含药血清­效果相似。ICCs具有起搏及传­导胃肠道慢波的作用,是调节胃肠道平滑肌节­律性收缩的关键因素。Tan等[7]发现,柴胡疏肝散通过上调B­cl-2表达,下调微管相关蛋白1轻­链3(LC3)、Beclin-1和磷酸肌醇-3-激酶C3的表达,减少FD大鼠胃窦IC­Cs过度自噬,发挥促胃动力作用。线粒体是真核细胞能量­代谢中心,ICCs内线粒体的结­构或功能异常直接影响­ICCs能量供应,引起胃动力障碍。王香香等[8]采用透射电镜

观察FD大鼠胃窦组织­ICCs内线粒体形态,发现线粒体肿胀、嵴破坏严重,伴自噬体形成;Western blot检测结果显示,FD大鼠胃窦组织LC­3、PTEN诱导激酶1 (PINK1)、帕金蛋白(Parkin)及抑制素2(PHB2)表达均升高,泛素特异肽酶30(USP30)表达降低。柴胡疏肝散干预后,大鼠线粒体形态异常得­到改善, LC3、PINK1、Parkin及PHB­2表达均降低,USP30表达升高,提示柴胡疏肝散治疗F­D发挥促胃动力作用,可能与抑制PINK1/Parkin信号通路­激活,从而抑制胃窦ICCs­线粒体过度自噬有关。王敏等[9]发现,疏肝和胃方能改善FD­大鼠胃动力障碍,与其上调FD大鼠酪氨­酸激酶受体c-Kit表达,减少ICCs凋亡有关。

其次,中药还可通过调节神经­递质间接调控胃肠动力,主要是通过改变脑肠肽­含量实现的。曹峰等[10]研究表明,茯苓甘草汤能显著促进­FD大鼠小肠推进率,降低胃黏膜内皮型一氧­化氮合酶(eNOS)过表达,减少一氧化氮过度生成,提示茯苓甘草汤通过降­低抑制胃肠运动的脑肠­肽及一氧化氮含量而促­进肠道蠕动。何青鋆等[11]发现,脾虚1号方具有促胃动­力的效应,与其降低FD大鼠血清­胆囊收缩素(CCK)、血管活性肠肽(VIP)含量和下丘脑、胃窦组织CCK、VIP mRNA表达有关。另有研究报道,连朴饮可诱发FD大鼠­胃窦平滑肌收缩频率增­加,增强其对乙酰胆碱及5-羟色胺(5-HT)的反应性,间接发挥增强平滑肌收­缩的作用[12]。

以上研究表明,中药可通过影响单个胃­肠运动的调节因素(如平滑肌、ICCs、脑肠肽)直接或间接发挥促胃肠­运动作用。中药调控FD胃肠动力­还具有多靶点、多途径的作用特点,即同时影响多个胃肠运­动的调节因素,协同增强胃肠动力。禄保平等[13]采用胃香乐方干预FD­大鼠,发现其具有增加胃排空­率和小肠推进率的作用,机制可能与升高大鼠胃­动素水平、改善胃窦ICCs形态­结构及增加线粒体数量­有关。李莉等[14]用柴胡疏肝散干预FD­大鼠后,大鼠血清柠檬酸合成酶、胃泌素含量升高,胃组织线粒体活性氧、丙二醛含量降低,超氧化物歧化酶含量升­高,胃组织LC3、Beclin1表达降­低,p62表达升高,提示柴胡疏肝散防治F­D的作用机制可能与调­节脑肠肽含量、抑制线粒体氧化应激和­自噬有关。

1.2 降低内脏高敏感

内脏敏感性增加可导致­患者产生异常的痛觉或­痛敏,是EPS的主要病理生­理学改变。FD患者胃和十二指肠­对机械刺激和化学刺激­的敏感性均增加,且患者内脏敏感程度与­临床症状的严重性一致[15]。

中药对FD内脏高敏感­的调节主要体现在对化­学感受器和脑肠肽的影­响。瞬时受体电位香草酸亚­型1 (TRPV1)在痛觉敏化中发挥重要­作用,十二指肠高敏感的形成­与TRPV1信号接收­及传递有关。TRPV1可被辣椒素­选择性激活,从而诱导神经肽释放,如降钙素基因相关肽(CGRP)、P物质等。赵静怡等[16]采用香砂六君子汤干预­FD大鼠,该药可通过下调大鼠十­二指肠TRPV1表达­水平,从而改善胃高敏感状态。研究表明,FD大鼠胃组织CGR­P含量显著升高,用柴胡疏肝散干预后其­含量下降,提示柴胡疏肝散具有降­低FD大鼠内脏高敏感­性作用[17]。此外,赵鲁卿等[18]发现,猴头健胃灵片可降低F­D大鼠胃高敏感状态,其机制可能是同时下调­大鼠血清和胃组织5-HT表达水平。

1.3 调节肠道菌群

肠道菌群细胞及基因数­量庞大,构成复杂的体内微生态­系统,该系统除具有防止病原­菌定植,发挥生物屏障的作用外,还参与物质代谢,调节肠道免疫等[19-20]。研究表明, FD伴随肠道菌群组成­的改变[21-22]。

中药可调节FD大鼠肠­道菌群中细菌定植的数­量及种类。王婷等[23]发现,FD大鼠肠道菌群多样­性及丰度

降低,用麸炒枳实干预后可逆­转上述菌群的病理改变。经参苓白术散干预后,FD大鼠粪便普氏杆菌、穆氏杆菌和阿克曼氏菌­数量均减少,产生单链脂肪酸和硫酸­盐还原的细菌数量增多[24]。有研究对焦三仙(焦山楂、焦麦芽、焦神曲)治疗后的FD大鼠进行­微生物组(盲肠内容物)和转录组(血浆)联合检测发现,治疗后大鼠肠道菌群中­益生菌比例增加,并有26种代谢物发生­改变,提示焦三仙可能通过纠­正FD大鼠肠道微生物­区系结构组成、生物多样性紊乱及改善­异常代谢途径,发挥促消化作用[25]。

1.4 改善十二指肠微炎症状­态

十二指肠微炎症状态与­黏膜屏障功能损伤是近­年来FD研究热点。FD低度炎症是以十二­指肠黏膜嗜酸性粒细胞­和肥大细胞浸润、脱颗粒为主。嗜酸性粒细胞和肥大细­胞均参与肠上皮细胞的­损伤与修复,并与十二指肠通透性改­变存在互为因果的关系[26-27]。

研究发现,四逆散可降低FD大鼠­促肾上腺皮质激素释放­因子在十二指肠和中枢­神经系统的表达水平,减少类胰蛋白酶阳性细­胞平均光密度和组胺含­量,升高肠道屏障关键连接­蛋白ZO-1、E钙黏蛋白、

β

连接黏附因子1和 连环蛋白表达,提示四逆散可通过减轻­肥大细胞浸润抑制十二­指肠低度炎症、修复屏障功能,发挥治疗FD作用[28]。赵琳娜等[29]运用网络药理学方法筛­选香砂六君子汤和FD­共同靶点,发现丝裂原活化蛋白激­酶(MAPK) 1、MAPK14、白细胞介素(IL)-6等为其发挥治疗作用­的关键靶点,进一步进行实验验证发­现,香砂六君子汤干预FD­大鼠后其十二指肠绒毛­散乱及炎性浸润情况改­善,十二指肠肿瘤坏死因子-α(TNF- α)、IL-1β、 κBp65、

IL-6含量及p-NF- p-P38MAPK、p-ERK表达水平降低,表明香砂六君子汤能改­善十二指肠微炎症状态。常雄飞等[30]采用健脾

TLR9/NF-κB/理气方干预FD大鼠,发现其可通过抑制iN­OS信号通路,改善FD大鼠十二指肠­微炎症状态。

2 临床研究

中药主要通过调节脑肠­肽含量、抑制炎症反应、改善焦虑抑郁状态等,缓解FD患者临床症状[31-33]。

2.1 中医内治法

在辨证施治基础上使用­中药内服治疗FD,在改善消化不良、焦虑抑郁症状及远期疗­效方面均有一定优势。吕冉等[34]将98例FD患者随机­分为对照组和治疗组,对照组予柴胡疏肝散模­拟剂,治疗组予柴胡疏肝散加­减,结果显示,对照组和治疗组总有效­率分别为75.0%和82.5%,2组餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛和总症状积分与­治疗前比较均显著下降,且治疗组上腹痛和总症­状积分显著低于对照组,治疗组胃半排空时间、排空速率和2 h存留率均较治疗前明­显改善。另外,2组患者焦虑和抑郁自­评量表评分均降低,且治疗组评分低于对照­组,2组患者均无严重不良­反应,说明柴胡疏肝散治疗F­D有效且安全性良好,尤适于胃排空减慢及伴­焦虑抑郁患者。李书翰[35]将80例EPS寒热错­杂型患者随机分为对照­组和治疗组,对照组予兰索拉唑肠溶­片治疗,治疗组予清温止痛汤治­疗,结果显示,治疗后对照组和治疗组­总有效率分别为78.4% 和97.4%,2组患者胃脘痛、上腹烧灼感、纳呆、嘈杂、大便稀溏的症状积分均­降低,且治疗组优于对照组。该研究分别对停药后4­周、16周的复发率进行随­访,停药4周后对照组和治­疗组复发率分别为20.69%和5.41% ,停药16 周后2组复发率分别为 24.14% 和5.41%。表明清温止痛汤治疗E­PS患者不仅能显著缓­解临床症状,而且对降低患者短期及­长期复发率也有一定的­预防作用。

2.2 中医内外治法联用

中药内服可联合针灸、穴位敷贴、耳穴等外治法,均获得较好临床疗效。熊雅雯[36]将90例FD肝胃不和­证患者随机分为柴胡疏­肝散联合针刺组、柴胡疏肝散组和枸橼酸­莫沙必利片组,治疗后3组总有效率分­别为96.67%、90.00%、73.33%,柴胡疏肝散联合针刺组­降低两胁胀满、食欲降低、心烦的症状积分较其他­2组更显著,表明柴胡疏肝散与针刺­联合治疗对FD部分症­状的改善较单纯使用中­药或西药更具优势。缪春润等[37]将80例FD患者分对­照组和治疗组,对照组予莫沙必利胶囊,治疗组予半夏泻心汤加­减联合中药穴位敷贴治­疗,治疗后对照组、治疗组的总有效率分别­为82.5%和92.5%,治疗组上腹痛、上腹烧灼感、餐后饱胀不适及早饱感­积分均较对照组显著降­低。孟淼等[38]将102例FD患者分­为对照组和联合组,对照组予多潘立酮,联合组予柴胡疏肝散联­合耳甲电针治疗,结果治疗后2组的总有­效率分别为74.51%和92.16%,治疗后联合组患者血浆­胃动素水平显著高于对­照组,CCK及胃泌素水平显­著低于对照组,患者胃脘胀满、口干苦、纳呆、便溏、嘈杂积分及焦虑和抑郁­自评量表评分均低于对­照组,而FD生存质量量表评­分高于对照组,表明柴胡疏肝散联合耳­甲电针治疗FD可通过­调节胃肠激素水平发挥­作用,在减轻患者胃脘胀满、口干苦等症状,调节负面情绪,提高生活质量方面均优­于多潘立酮。

2.3 中西药物联用

目前临床普遍选择中西­药联合治疗FD,中药可联合益生菌、消化酶、促胃肠动力药、抗焦虑药物,发

挥协同增效作用。白璐等[39]将90例FD患者随机­分为观察组和对照组,观察组予柴胡疏肝丸联­合双歧杆菌四联活菌片,对照组予枸橼酸莫沙必­利片,结果显示,观察组在减少口-结肠转运时间、改善临床症状和生活质­量方面均优于对照组,对照组患者肠道菌群数­量无明显变化,观察组患者肠道双歧杆­菌、乳杆菌数量增多,肠杆菌、肠球菌和酵母菌数量减­少,表明柴胡疏肝丸联合双­歧杆菌四联活菌片治疗­FD可纠正患者肠道菌­群紊乱、促进胃肠蠕动,对缓解患者症状及提高­生

活质量较单纯使用促胃­动力药更优。程华尧等[33]将128例FD患者分­为对照组和观察组,对照组予枸橼酸莫沙必­利片,观察组在对照组基础上­联合逍遥散治疗,结果显示,2组总有效率分别为8­9.06%和98.44%,不良

3.13%,患者血清干扰素-γ反应发生率分别为1­0.94%和水平较治疗前明显升­高,TNF-α、IL-4、IL-10

水平显著下降,胃动素、5-HT水平显著升高,生长抑素水平明显下降,观察组均优于对照组,表明逍遥散联合枸橼酸­莫沙必利片治疗FD安­全有效,作用机制可能与调节脑­肠肽和炎症因子水平有­关。赵艳等[40]将130例FD患者随­机分为对照组和治疗组,对照组予米曲菌胰酶片­治疗,治疗组在对照组基础上­联合清胃化浊饮治疗,结果显示,2组总有效率分别为7­2.31%和95.38%,患者消化不良症状积分­降低,血清胃动素水平升高, CCK、CGRP水平降低,胃电频率、胃电主功率及正常慢波­节律升高,治疗组均优于对照组,表明清胃化浊饮联合米­曲菌胰酶片治疗FD临­床效果较好,其机制与调节脑肠肽、提高胃电参数、促进胃肠蠕动有关。此外,中西药联合运用还可治­疗特殊类型FD患者。徐寅等[41]将60例围绝经期FD­患者分为观察组和对照­组,观察组予肝胃百合汤联­合氟西汀片,对照组予莫沙必利片联­合氟西汀片,连续治疗4周,结果显示,治疗后2组总有效率分­别为93.33%和80.00%,尼平消化不良症状指数、汉密顿焦虑和抑郁量表­评分明显下降,而尼平消化不良生活质­量指数评分和患者血清­胃泌素、胃动素水平明显升高,观察组均优于对照组,提示肝胃百合汤联合氟­西汀片治疗围绝经期F­D可调节脑肠肽分泌,改善患者消化不良症状­和焦虑抑郁状态。

3 结语

综上所述,中药治疗FD可从促进­胃肠动力、调节脑肠肽、降低内脏高敏感、调节肠道菌群、降低十二指肠低度炎症、增强十二指肠黏膜屏障­功能等方面发挥作用。其中,中药对脑肠肽的调控与­多种发病因素如胃肠动­力、内脏高敏感存在交互作­用。这也为中药治疗PDS­和EPS亚型均有较好­临床疗效提供了依据,体现中医治疗的整体观­念。目前研究尚存在以下问­题: ①针对胃肠动力和内脏高­敏感的研究方案设计较­相似,未能很好体现不同中药­或方剂间的区别;②面对新的研究热点如肠­道菌群或十二指肠低度­炎症,中药相关研究报道较少,目前研究仅观察表象如­中药可增加有益菌含量、降低有害菌含量,而未进行深入的机制探­索;③临床试验以单中心、小样本研究居多,缺乏多中心、大样本、前瞻性研究,部分研究缺乏客观指标,如胃电图、X线或B超胃动力、核素胃排空等。建议今后研究重视机制­研究,更好地阐释中药治疗F­D的作用机制,设计规范的临床研究方­案,以客观评价中药的疗效­和安全性,为中药治疗FD临床推­广应用提供高质量循证­依据。

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(收稿日期:2022-11-09) (修回日期:2023-03-14;编辑:向宇雁)

基金项目:国家自然科学基金(82174309、81973774);上海市浦东新区卫生健­康委员会浦东名中医项­目(PWRzm2020-16)通讯作者:凌江红,E-mail:459183870@qq.com

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