基于“木郁土虚”病机探讨线粒体自噬稳态失衡在功能性消化不良中的应用

1，汪龙德2，李正菊1，靳三省 1

陶永彪

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730020；2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730020摘要：功能性消化不良是脑肠互动异常引起的以胃和十二指肠区动力障碍为特征的一个或一组症状，其发生的分子机制涉及能量代谢失调和胃肠Cajal间质细胞（ICC）的凋亡和功能障碍。线粒体自噬稳态失衡可导致氧化还原信号、凋亡信号传导和钙离子摄取等途径障碍，引起ICC凋亡及肌电节律紊乱，或直接干扰线粒体能量代谢，抑制胃肠平滑肌运动。功能性消化不良中医病机为本虚标实，“木郁土虚”是该病的基本病机。通过查阅大量文献发现，“木郁土虚”病机与线粒体自噬稳态失衡相契合，本文通过综述功能性消化不良木郁土虚病机和线粒体自噬相关内容，提出线粒体自噬紊乱是“土虚”的生物学基础，“木郁”是线粒体自噬缺陷的宏观体现，调控线粒体自噬是防治功能性消化不良的重要途径，以期为阐明抑木扶土法治疗功能性消化不良提供理论参考。

关键词：功能性消化不良；木郁土虚；线粒体自噬稳态

中图分类号：R259.7 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2023)10-0022-05 DOI：10.19879/j.cnki.1005-5304.202209268 开放科学（资源服务）标识码（OSID）： Discussion on Application of Mitophagy Homeostasis Imbalance in Functional Dyspepsia Based on the Pathogenesis of “Mu Yu Tu Xu” TAO Yongbiao1, WANG Longde2, LI Zhengju1, JIN Sanxing1

1. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730020, China;

2. Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730020, China

Abstract: Functional dyspepsia is one or a group of symptoms characterized by gastric and duodenal motility disorders caused by abnormal brain-gut interaction. The molecular mechanism of functional dyspepsia involves dysregulation of energy metabolism and apoptosis and dysfunction of gastrointestinal Cajal interstitial cells (ICC). The imbalance of mitophagy homeostasis can lead to the dysfunction of redox signal, apoptotic signal transduction, calcium uptake and other pathways, which can lead to the abnormal apoptosis of ICC and the disturbance of myoelectric rhythm, or directly interfere with mitochondrial energy metabolism and inhibit gastrointestinal smooth muscle movement. TCM holds that functional dyspepsia is disease of excess in nature and deficiency in superficiality, “Mu Yu Tu Xu” (liver stagnation and spleen deficiency) is the basic pathogenesis of the disease. Through extensive literature review, it was found that the pathogenesis of “Mu Yu Tu Xu” is consistent with the imbalance of mitochondrial autophagy homeostasis. This article reviewed the pathogenesis of functional dyspepsia caused by liver stagnation and spleen deficiency and the related content of mitochondrial autophagy, and proposed that mitochondrial autophagy disorder was the biological basis of “spleen deficiency”, and “liver stagnation” was a macroscopic manifestation of mitochondrial autophagy defects, that regulating mitochondrial autophagy was an important pathway for preventing and treating functional dyspepsia, in order to provide theoretical reference for elucidating the treatment基金项目：国家自然科学基金（82160883）；甘肃省名中医传承工作室建设项目（2021年）；甘肃省优秀研究生“创新之星”项目（2022CXZX-768）

通讯作者：汪龙德，E-mail：wwlldd666@163.com

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）被定义为排除器质性、代谢性或系统性疾病后的一类典型心身疾病，FD的全球发病率为7%～45%，目前其病理生理机制尚未完全阐明，脑肠互动紊乱、内脏过敏变化、黏膜免疫功能紊乱、胃肠动力异常、幽门螺杆菌感染、十二指肠屏障受损等[1-2]是其主要发病机制，但上述因素并非独立，而是相互作用导致胃肠动力障碍。目前FD治疗以促胃肠动力制剂为主，但患者的胃痛、反酸烧心及精神症状并未得到明显改善。中医学治疗FD疗效显著，认为本病病机为本虚标实，脾土虚损、胃肠失荣为本，肝木壅塞、气滞不通为标，标本合病皆责之于气的滋养、推动功能失职。现代医学将气机运动的本质解释为线粒体生物活动[3]，脾气虚损，线粒体自噬稳态失衡，致胃肠动力不足，肝郁气滞，受损线粒体堆积，阻碍胃肠运动。调控线粒体自噬水平有益于缓解FD胃肠动力障碍，故本文基于“木郁土虚”病机探讨中医学对FD的认识，并将其与线粒体自噬理论相结合，初步阐释“木郁土虚”的生物学内涵。

1 线粒体自噬在功能性消化不良中的作用

线粒体通常被称为细胞的“能量室”[4]。然而，为维持细胞内稳态，线粒体除产生能量外，还参与钙储存、活性氧（ROS）代谢、细胞凋亡等生物过程[5]。线

粒体自噬是重要的稳态机制，是通过保守的细胞内分解代谢，将功能失调或冗余的线粒体经特殊形式的巨噬细胞选择性降解以维持细胞内线粒体质量和需求的生物过程[6]，线粒体自噬可防止受损或老化的线粒体释

放促凋亡蛋白、产生ROS和无效生成三磷酸腺苷（ATP）[7]。目前已知的诱导线粒体自噬的途径为泛素化调节线粒体自噬通路PINK1/Parkin，另一种被称为受体介导的非泛素化依赖线粒体自噬机制是由某些线粒体蛋白介导的，如FK506结合蛋白8、FUN14域蛋白1、Bcl-2-腺病毒E1B相互作用蛋白3和NIX蛋白[8]。线粒体自噬在FD中的研究已逐渐被重视，线粒体自噬稳态失衡引起的能量代谢异常、胃肠Cajal间质细胞（ICC）凋亡及钙离子调节紊乱是引起胃肠动力障碍的核心机制。

线粒体结构和功能异常是引发胃肠动力不足的潜在因素[9-10]，线粒体自噬可有效清除结构和功能异常线粒体，为胃肠运动提供稳态环境[11]。线粒体自噬和线粒体能量代谢间存在直接和相互关系[12]，线粒体自噬

缺陷或过度均可造成线粒体能量代谢紊乱，导致三羧酸循环和氧化磷酸化产生ATP过程受损，诱发胃肠动力障碍。

线粒体是细胞死亡的信号中枢[13]，线粒体自噬去除受损或多余线粒体可能引起线粒体功能障碍，从而导致细胞凋亡或死亡[14]。ICC凋亡异常是FD胃肠动力障碍最基本的分子机制，内源性凋亡最常见的现象是线粒体中钙积累[15]，胃肠平滑肌长时间处于松弛状态时大量钙涌入ICC内以促进平滑肌收缩，引起线粒体钙摄取失调，当胞质钙水平超过ICC的耐受阈值时，线粒体膜通透性转换孔破坏，导致线粒体通透性改变，释放凋亡诱导因子，启动程序性细胞死亡[16]。此外，线粒体电子传递链过程紊乱，诱发部分电子错位，产生过量ROS，ROS堆积引起的氧化应激同样介导ICC凋亡过程[17]。

此外，ICC内丰富的线粒体还参与钙离子储存和摄取，以维持起搏器细胞严格的电行为[18]。线粒体吸收

钙是起搏器电慢波启动的重要环节，线粒体自噬稳态失衡使线粒体功能受损，引起Ca2+摄取障碍，导致胞浆Ca2+浓度升高，从而在胞质内部产生持续的高毒性[19]，破坏ICC内部结构，启动凋亡程序，使ICC网络中慢波的启动和传递异常[20]，引起胃肠平滑肌收缩障碍。

2 “木郁土虚”是功能性消化不良迁延难愈的病机

依据FD症状，可将其归属于中医学“胃痞”“胃脘痛”“嘈杂”等范畴，病位涉及胃、肝和脾。《景岳全书·痞满》云：“脾虚不运而痞塞不开。”《临证指南医案》认为“肝为起病之源，胃为受病之所”，木郁土虚，肝不通，脾不荣，发于中焦则运化不能，痞满之疾由此而生。

2.1 木郁不通则不运，疾病之标

木性条达，通调气机，木郁不通致脏腑疏泄无度，则易害生百病，《四圣心源·六气解》言“风木者，五藏之贼，百病之长，凡病之起，无不因于木气之郁”。气至五藏以荣养脏腑，气行五藏以维持脏腑机能，肝木通达，五藏之气行而有度，至而不郁，又如《读医随笔·卷二·厥阴风木》曰：“故凡脏腑十二经之气化，皆必藉肝胆之气化以鼓舞之，始能通畅而不病。”肝胆气化是脏腑十二经之气运行的总动力，《素问·五常政大论篇》有“发生之纪，是谓启陈，土疏泄，苍气达，阳和布化，阴气乃随，生气淳化，万物以荣”，

“苍气达”，脾土方能疏泄有度，肝气畅达，土性平和，才能滋生万物。

肝木不达，郁久横逆克犯脾土，正所谓“木气郁陷而贼脾土”。《血证论·脏腑病机》有“盖肝木之气，主于疏泄脾土，而少阳春生之气，又寄在胃中，以升清降浊，为荣卫之转枢”，木气遏郁，斡旋之枢升降失权，无力鼓动脾土运化，清浊不分，气囿于内，可见腹胀、呃逆、嗳气；又曰：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖于肝木之气以疏泄之，而水谷乃化”，木之气本于肝，入于中土以振奋中焦，运气化物，太过不及均会影响脾胃运化，如《素问·宝命全形论篇》“土需木疏，土得木而达”。若木气疏泄太过，则木旺凌土；若疏泄不及，木不疏土，则脾失健运，即“木郁之发，民病胃脘当心而痛”。

2.2 土虚不荣则不化，疾病之本

《伤寒论》云：“四季脾旺不受邪。”脾土坚实不虚，虚邪贼风无所附受，方能生长万物。《景岳全书·脾胃》有“胃司受纳，脾主运化，一运一纳，化生精气”，水谷入胃，赖脾土运化以化气生血，布散精微，以充养五脏六腑。病理状态下，土虚不能秉受水谷精微，濡养本脏本腑，致胃肠运动源动力匮乏，是导致本病发生的实质。胃虚水谷不化，停于胃脘，食糜久羁，满而不纳，胃失通降，常见胃脘胀满、食欲不振；脾虚不能输布水谷之气，精微留滞不化，聚久生湿，可见渴不欲饮、舌淡苔白；痰湿停聚致气滞、湿热、瘀血等病理因素产生，出现胸膈烧灼不适、胃脘疼痛症状。水湿之地抑遏肝木生发之性，郁怒乘脾，可见胸胁胀满、焦虑急躁，其本在土虚，“木生于水而长于土，土气冲和，则肝随脾升……土荣而不郁，土弱不能达木，则木气郁塞”。水土温和，纵木郁风生，亦不能伤其根本。正如《景岳全书》所言：“肝邪之见，本由脾胃之虚，使脾胃不虚，则肝木虽强，必无乘脾之患。”中土燥湿相济，无停水聚湿之弊，健运不息，肝木虽强亦无机可乘。气滞、血瘀、痰湿、湿热等病理变化皆因脾土虚损而生，致胃痞病显现，本虚之征尽显。

3 “木郁土虚”与线粒体自噬紊乱的关系

3.1 线粒体自噬紊乱是土虚的生物学基础

FD的基本病理机制为胃肠动力障碍。中医学认为，脾胃中土为后天之本，位居中央，以灌四旁，为五脏六腑基础能量代谢提供源动力。胃肠道平滑肌正常运动亦有赖于脾精滋养[21]，即“脾主运化水谷之精，以养肌肉”。脾胃虚弱不能运化输布水谷之精以荣养胃肠，则平滑肌痿废不用，导致胃肠动力障碍。线粒体是机体“能量代谢工厂”，参与物质转运及能量转换，促进脏腑生理功能活动[22]，与中医学“脾胃主运化”理论及“气血”推动濡养脏腑作用一致。

有研究通过构建脾虚湿阻证大鼠模型并结合“脾主化”理论，发现脾虚湿阻模型线粒体存在能量代谢降低现象，并认为调控线粒体是干预“脾散精”的靶点之一[23]；另有研究表明，脾气虚可致线粒体DNA突变，复制数减少[24]，线粒体呼吸链蛋白结构变性、活性降低。线粒体呼吸链由嵌在线粒体内膜中的复合

物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组成[25]，线粒体内膜的完整性，特别是线粒体呼吸链的活性，是决定自噬活性的重要因素，线粒体活性降低不能及时修复相关异常蛋白[26]，引起胃窦平滑肌部分线粒体出现空泡化[27]。基于2种脾虚证（脾气虚证和脾不统血证）模型的对比研究发现，脾虚证大鼠线粒体数目大量减少，自噬相关蛋白PINK1、Parkin、微管相关蛋白1轻链3（LC3）及细胞凋亡相关蛋白B淋巴细胞瘤-2 （BCL2 ）基因、BCL2-Associated X 的蛋白质、胱天蛋白酶-3 （Caspase-3）蛋白逆表达[28]，表明脾虚证存在线粒体过度损伤和凋亡，且与脾虚程度呈正相关，脾虚甚者线粒体损伤程度较高，2种证型均存在线粒体过度自噬现象。ICC被认为是胃肠道运动和慢波电位的起搏细胞，决定胃肠道平滑肌的舒缩运动节律，同时又参与胃肠激素和神经递质的传递，维持神经-ICC-平滑肌细胞网络的完整性。多项研究显示，FD常涉及ICC体积增大和数目减少等超微结构改变[29-31]，细胞器是细胞生存的重要物质，透射电镜超微视角下，受损的ICC内可见大量线粒体肿胀、嵴减少，溶酶体数量增多[32]，表明线粒体自噬稳态失衡是ICC凋亡的核心损伤机制[33]。ICC的异常状态与其自噬的“太过”“不及”双重性密切相关[34]，脾虚不及常见线粒体数目减少，蕴含过度自噬之意，结合中医学“阴阳平衡”理论，提示线粒体自噬紊乱是“脾土虚损”的生物学基础。

目前，基于脾虚证的研究发现，线粒体结构损伤、数目减少，但通过检测自噬相关因子却表明线粒体自噬不足。刘璐菘等[35]研究发现，脾气虚大鼠线粒体膜电位下降，PINK1表达理应升高，却出现PINK1-Parkin通路抑制现象，似有矛盾之处，实则表明脾虚为“疾病之本”，脾虚模型同时存在受损线粒体清除障碍和正常线粒体过度自噬状态，自噬失衡是脾虚证的生物学实质。

3.2 线粒体自噬受损是木郁的微观体现

气是构成和维持生命活动的基本物质[36]，气的调节功能体现为气的运动和升清降浊，气的运动是脏腑

发挥功能的动力[37]，肝木为气化之发始，《杂病源渊犀

烛》曰：“肝和则生气，发育万物，为诸脏之生化。”木气冲和条达，阴阳体用相济，诸脏方可气血生化和畅，功用司职。肝为气机升降之根本，“肝者，贯阴阳，统血气，居贞元之间，握升降之枢者也”。肝气畅达以理脾升清，胃降浊，一升一降似为胃肠平滑肌舒缩开阖运动。若木郁气滞，气机壅塞，胃肠运动滞而不行，发为胃肠动力障碍。线粒体自噬缺陷的细胞中，过量的线粒体不会降解，而是自发老化，且ROS过量蓄积，干扰蛋白质折叠和结构，导致mtDNA突变[38]，氧化应激水平升高，促使线粒体膜间隙释放细胞色素C等过氧化物，发生亚硝基化或不发生亚硝基化，聚合成为凋亡体[39]，激活下游Caspase信号，导致细胞凋亡，进一步损伤线粒体，形成恶性循环。肝郁证模型存在线粒体自噬缺陷，疏肝理气法可有效调节线粒体自噬，清除受损线粒体。王香香等[40]采用不间断夹尾法建立FD模型，以疏肝理气经典名方柴胡疏肝散为研

究对象，发现柴胡疏肝散可降低LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值和

抗增殖蛋白2蛋白表达，调控PINK1/Parkin信号通路，改善线粒体自噬受损情况。李莉等[41]研究也发现，该方能显著降低线粒体释放ROS含量以减轻胃内线粒体氧化应激水平，维持线粒体功能稳态。赵安然等[42]通过建立肝郁焦虑模型，发现肝郁证型大鼠呼吸链复合物酶活性和ATP水平均降低，线粒体嵴轻微破坏，线粒体形态略有肿胀。

因此，线粒体自噬受损引起的线粒体堆积可反映中医“木郁气滞”理论，线粒体是气的物质属性，气机运行的科学内涵表现为线粒体生物活动[43]，线粒体自噬不足亦犹肝木之疏泄不及，自噬不足表现为线粒体堆积，导致线粒体结构和功能失常，发于胃肠则表现为胃肠平滑肌运动障碍，肝气疏泄不及，邪气伏滞胃脘，胃肠平滑肌滞而不动，导致FD发生发展。

4 结语

本文基于“肝脾相关”理论，以FD“木郁土虚”病机为切入点，知中土虚损之病，必有肝木横逆之势，示意图见图1。以此确立FD“扶土固本，抑木除标”的标本兼治基本法则，将木郁土虚病机与线粒体自噬稳态失衡相结合，以线粒体为靶点，通过宏观调控平滑肌运动及微观调节ICC自噬、线粒体氧化应激等途径论述线粒体自噬在FD中的应用，为中医药维持线粒体自噬稳态，恢复线粒体功能以促进胃肠动力，改善FD提供新思路。目前“木郁土虚”病机与线粒体自噬稳态失衡及抑木扶土法调控线粒体自噬的机制尚未阐明，仍有诸多问题亟待解决：①基于脾虚证模型的线粒体自噬稳态失衡研究中涉及的自噬蛋白及通路因子表达水平尚有争议；②目前关于肝郁气滞模型与线粒体自噬的研究较少；③线粒体自噬稳态失衡在

FD胃肠动力障碍中的研究集中于动物实验，缺乏大样本临床研究。

图1 FD线粒体自噬与“木郁土虚”关系示意图

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（收稿日期：2022-09-13） （修回日期：2023-05-12；编辑：向宇雁）