CJI (Traditional Chinese Medicine)
基于IL-6/miR-155轴探讨溃结宁膏穴位敷贴对脾肾阳虚型溃疡性结肠炎大鼠的影响
陈凯，朱莹，周牧之湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007
摘要：目的 观察溃结宁膏穴位敷贴对脾肾阳虚型溃疡性结肠炎（UC）大鼠IL-6/miR-155轴的影响，探讨其治疗UC的作用机制。方法 采用腺嘌呤、番泻叶分阶段灌胃，同时进行环境干预，结合三硝基苯磺酸灌肠法制备脾肾阳虚型UC大鼠模型。将大鼠分为空白组、模型组、非穴位敷贴组、穴位敷贴组和柳氮磺嘧啶（SASP）组，各组分别予相应处理2周。观察大鼠一般状况，对大鼠进行疾病活动指数（DAI）、结肠黏膜损伤指数（CMDI）评分，ELISA检测血清白细胞介素（IL） -8、IL-17、IL-23含量，RT-PCR检测结肠组织IL-6、IL-17、IL-23、miR-155、信号传导与转录激活因子（STAT）3 mRNA表达，Western blot检测结肠组织IL-6、p-STAT3蛋白表达，流式细胞术检测血液Th17与Treg细胞比例。结果 与空白组比较，模型组大鼠DAI、CMDI评分明显升高（P<0.05），血清IL-8、IL-17、IL-23含量明显增加（P<0.05），结肠组织IL-6、IL-17、IL-23、miR-155、STAT3 mRNA表达明显升高（P<0.05），IL-6、p-STAT3蛋白表达明显升高（P<0.05），血液Th17细胞比例升高，Treg细胞比例降低（P<0.05）；与模型组及非穴位敷贴组比较，穴位敷贴组和SASP组大鼠DAI、CMDI评分明显降低（P<0.05），血清IL-8、IL-17、IL-23含量明显减少（P<0.05），结肠组织IL-6、IL-17、IL-23、miR-155、STAT3 mRNA表达明显降低（P<0.05）， IL-6、p-STAT3蛋白表达明显降低（P< 0.05），血液Th17细胞比例降低，Treg细胞比例升高（P<0.05）。结论 溃结宁膏穴位敷贴可能通过调控IL-6/ miR-155轴调节UC炎症反应与Th17/Treg细胞平衡，从而治疗UC。关键词：溃疡性结肠炎；溃结宁膏；穴位敷贴；IL-6/miR-155轴；脾肾阳虚
中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2023)10-0121-07 DOI：10.19879/j.cnki.1005-5304.202208606 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
Effects of Acupoint Application of Kuijiening Plaster on Rats with Ulcerative Colitis Based on IL-6/miR-155 Axis
CHEN Kai, ZHU Ying, ZHOU Muzhi
The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China
Abstract: Objective To investigate the effects of acupoint application of Kuijiening Plaster on IL-6/miR-155 axis of ulcerative colitis (UC) rats with spleen-kidney yang deficiency; To discuss its mechanism for the treatment of UC. Methods The UC rat model of spleen-kidney yang deficiency was established by intragastric administration of adenine and senna leaf in stages, environmental intervention and TNBS enema. The rats were divided into blank group, model group, non-acupoint application group, acupoint application group and sulfasalazine (SASP) group. Each group was treated for 2 weeks. The general conditions of the rats were observed, the DAI and CMDI scores were performed on the rats, the contents of IL-8, IL-17 and IL-23 in serum were detected by ELISA, the mRNA expressions of IL-6, IL-17, IL-23, miR-155 and STAT3 in colon tissue were detected by RT-PCR, the protein expressions of IL-6 and p-STAT3 in colon tissue were detected by Western blot, and the proportion of Th17 and Treg基金项目：国家自然科学基金（81874466）；湖南中医药大学一流学科开放基金（2021ZYX37）；湖南中医药大学校级研究生培养质量工程项目（2021CX18）
通讯作者：朱莹，E-mail：bjdf1992@126.com
cells in blood was detected by flow cytometry. Results Compared with the blank group, the DAI and CMDI scores significantly increased in model group (P<0.05), the contents of serum IL-8, IL-17 and IL-23 significantly increased (P<0.05), the mRNA expressions of IL-6, IL-17, IL-23, STAT3 and miR-155 significantly increased (P<0.05), the expressions of IL-6 and p-STAT3 protein increased significantly (P<0.05), the proportion of Th17 cells in blood increased, and the proportion of Treg cells decreased (P<0.05). Compared with the model group and non-acupoint application group, the DAI and CMDI scores in acupoint application group and SASP group significantly decreased (P<0.05), the contents of IL-8, IL-17 and IL-23 in serum decreased (P<0.05), the mRNA expressions of IL-6, IL-17, IL-23, STAT3 and miR-155 significantly decreased (P<0.05), the protein expressions of IL-6 and p-STAT3 significantly decreased (P<0.05), the proportion of Th17 cells in blood decreased, and the proportion of Treg cells increased (P<0.05). Conclusion Acupoint application of Kuijiening Plaster may regulate UC inflammatory response and Th17/Treg cells balance by mediating IL-6/ miR-155 axis, thereby treating UC.
Keywords: ulcerative colitis; Kuijiening Plaster; acupoint application; IL-6/miR-155 axis; spleen-kidney yang deficiency
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）主要临床特征包括大便带血、腹部疼痛，以及大便形状、质地等改变。肠黏膜损伤和溃疡形成是UC常见病理表现，好发于直肠与乙状结肠，也可延伸至降结肠甚至整个结肠[1]。UC在我国发病率逐年升高[2-3]，常用药物有5-氨基水杨酸、激素、生物制剂及免疫调节剂，约一半
患者服药后症状有效缓解，但可能导致严重不良反应，如呕吐、贫血和全身水肿等。由于UC病因复杂、复发风险高，易伴发其他并发症，已成为临床亟需解决的难题。UC发病机制复杂，具体原因尚未完全明确。IL-6/miR-155轴在UC发生发展中发挥重要作用，白细胞介素（IL）-6通过作用于下游信号因子促进信号传导与转录激活因子（STAT）3磷酸化，STAT3磷酸化入核后能诱导miR-155表达，进一步调控UC炎症反应及Th17/Threg平衡[4-6]。溃结宁膏是朱莹教授根据多年临床经验所创，课题组运用溃结宁膏穴位敷贴治疗脾肾阳虚型UC临床疗效显著[7]。前期实验研究表明，溃结宁膏能减轻UC大鼠及细胞模型炎症反应，降低肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1
等促炎因子分泌[8-9]。本实验在前期研究基础上，观察溃结宁膏穴位敷贴对UC大鼠炎症反应及Th17/Threg平衡的影响，进一步阐明其治疗UC的分子机制，为临床应用提供实验依据。
1 材料与方法
1.1 动物
SPF级雄性SD大鼠60只，体质量180～220 g，购于湖南斯莱克景达实验有限公司。饲养于湖南中医药大学第一附属医院动物房，温度20～25 ℃，湿度40%～70%，12 h光暗循环，自由摄食饮水。本实验经湖南中医药大学第一附属医院实验动物伦理委员会批准（ZYFY20190814-1）。
1.2 药物、试剂及仪器溃结宁膏（由炮附子、延胡索、丁香、芥子、赤芍、细辛、生姜按1∶1∶1∶1∶1∶1∶2组成）、无药物巴布剂基质（由聚丙烯酸钠、高岭土、明胶、甘羟铝、聚乙烯醇、蓖麻油、甘油组成），湖南省中医院药剂科提供。柳氮磺嘧啶（SASP）片，批号09190501，
上海信谊天平药业有限公司。番泻叶，湖南然润堂中药有限公司。
2, 4, 6-三硝基苯磺酸（TNBS，批号2297，美国Sigma公司），腺嘌呤（批号A8626-25G，美国Sigma公司），大便隐血试剂（批号C027-1-1，珠海贝索生物技术有限公司），IL-8、IL-17、IL-23 ELISA试剂盒（批号分别为I03050436、I0303471、I040347110，武汉华美生物工程有限公司），mRNA反转录试剂盒（批号CW2569，北京康为世纪），miRNA反转录试剂盒（批号CW2141，北京康为世纪），p-STAT3一抗（批号ab76315，英国Abcam），IL-6一抗（批号ab233706，英国Abcam），CD4-FITC抗体（批号11-0040-82，美国Invitrogen公司），IL-17A-PE抗体（批号12-7177-81，美国Invitrogen公司），Cell Stimulation Cocktail（Plus protein transport inhibitors） 500× （批号 00-4975-93，美国 eBiosciences公司），人外周血淋巴细胞分离液（批号P8610，北京索莱宝公司），红细胞裂解液（批号C3702，北京索莱宝公司），CD25-PE抗体（批号 170390-82，美国eBiosciences 公司），Foxp3-APC抗体
公司），β-actin抗（批号12-5773-80，美国eBiosciences
体（批号66009-1-Ig，美国Proteintech），HRP标记山羊抗小鼠IgG （批号SA00001-1，美国 Proteintech）， HRP 标记山羊抗兔 IgG （批号 SA00001-2 ，美国Proteintech）。
台式高速冷冻离心机（型号H1650R，湖南湘仪），多功能酶标分析仪（型号MB-530，深圳汇松科技发展有限公司），全自动酶标洗板机（型号PW-812，深圳市汇松科技发展有限公司），电热恒温培养箱（型号DHP-500，北京市永光明医疗仪器有限公司），荧光定量RCP仪（型号PIKOREAL96，美国Thermo），荧光PCR板（型号SPL0960，美国Thermo），摇床（型号TS-1，江苏其林贝尔），电泳仪（型号DYY-6C，北京六一），电泳槽（型号DYCZ-24DN，北京六一），转膜仪（型号DYCZ-40D，北京六一），-80 ℃冰箱（型号DW-HW438，中国美菱）。
1.3 造模
大鼠适应性喂养1周，采用随机数字表法选取12只大鼠正常喂养，剩余48只参照课题组前期方法[10]制备脾肾阳虚型UC大鼠模型，先予腺嘌呤10 mL/kg灌胃2周，第3周起用冰番泻叶溶液10 mL/kg灌胃，连续2周，期间自由摄食饮水，每日灌胃30 min后将冰水喷至大鼠毛发，使肌肉等全身各处湿透，再用风扇吹干。第29日大鼠禁食不禁水24 h，腹腔注射0.3%戊巴比妥钠10 mL/kg麻醉，用石蜡油润滑聚乙烯管后插入大鼠直肠，深度约8 cm，缓慢注入5%TNBS（100 mg/kg，加50%乙醇0.25 mL），提起大鼠尾巴倒置2 min。次日开始观察大鼠一般状况，随机取模型组4只、空白组1只过量麻醉处死，验证造模效果。造模后大鼠精神萎靡，毛发枯槁，体质量降低，进食减少，明显黏液脓血便，肉眼可见结肠组织局部溃疡、充血、糜烂，显微镜下可见中性粒细胞聚集，腺体排列紊乱，结合黏膜组织缺损提示造模成功。
1.4 分组及给药
将正常喂养的11只大鼠作为空白组，44只成模大鼠按随机数字表法分为模型组、非穴位敷贴组、穴位敷贴组和SASP组，每组11只。取穴参考《实验针灸学》[11]，选择“脾俞”“膈俞”“足三里”“大肠俞”
“天枢”“肾俞”，模型组用无药物巴布剂基质敷贴穴位+生理盐水灌胃，穴位敷贴组用溃结宁膏敷贴穴位+生理盐水灌胃，非穴位敷贴组用溃结宁膏敷贴臀部肌肉丰厚处+生理盐水灌胃，SASP组用无药物巴布剂基质敷贴穴位+SASP灌胃，两侧穴位交替进行，1.5 h/次， 1次/d，连续14 d。
1.5 取材
末次干预后大鼠禁食不禁水24 h，腹腔注射3%戊巴比妥钠10 mL/kg麻醉，腹主动脉取血，3 500 r/min离心10 min，血清保存于-20 ℃备用。取血后脱颈处死大鼠，取距肛门6～10 cm结肠组织于多聚甲醛中固定，用于病理检测，另取部分结肠组织于-80 ℃保存备用。1.6 指标检测
1.6.1 一般状况及疾病活动指数评分
观察大鼠一般状况（精神状态、毛发、大小便等），干预结束后对大鼠进行疾病活动指数（DAI）评分，DAI=（体质量下降分数+大便性状分数+便隐血分数）÷3。具体评分标准见表1。
表1 DAI评分标准1.6.2 结肠组织病理形态观察及结肠黏膜损伤评分
取病变部位结肠组织，于多聚甲醛中固定，石蜡包埋，切片，60 ℃烤片12 h，切片脱蜡至水，苏木精染色1～10 min，伊红染色1～5 min，脱水，烤干，封片。显微镜下观察结肠组织病理变化，并进行结肠黏膜损伤指数（CMDI）评分。评分标准见表2[12]。
表2 CMDI评分标准1.6.3 ELISA检测
按试剂盒说明书配制标准品、洗液工作液、生物素标记抗体工作液及辣根过氧化物酶标记亲和素工作液。将试剂在室温平衡30 min，设置标准孔与待测样品孔，加样，弃液，加生物素标记抗体工作液，弃液，加辣根过氧化物酶标记亲和素工作液，弃液，甩干，加底物，避光显色，加终止液终止反应。用酶标仪测定波长450 nm处光密度（OD值），根据样品OD值计算血清IL-8、IL-17、IL-23含量。
1.6.4 RT-PCR检测
用Trizol、异丙醇、三氯甲烷、乙醇提取结肠组织总RNA，紫光分光光度计测定波长260 nm与280 nm吸光度，计算RNA浓度和纯度。配制反转录体系，将总RNA反转录为cDNA。PCR条件：95 ℃、10 min， 95 ℃、15 s，60 ℃、60 s，共40个循环。引物序列见
β-actin 为内参，2-ΔΔCt
表3。以 法计算各基因相对表达量。
1.6.5 Western blot检测取结肠组织剪碎，加入RIRA裂解液，生物匀质仪匀浆，冰上裂解10 min，4℃、12 000 r/min离心15 min， BCA法测定蛋白浓度。制备15%分离胶及4.8%浓缩胶，蛋白样品中加入loading buffer，煮沸，置于冰盒中备用。上样，75 V电泳130 min，300 mA恒流转膜，用脱脂奶粉室温封闭 90 min。将膜与 IL-6 一抗
β （1∶750）、p-STAT3一抗（ 1∶1 000）、 -actin 一抗（1∶5 000）于低温孵育过夜。次日室温放置30 min，加HRP-山羊抗小鼠IgG（1∶5 000）、HRP-山羊抗兔IgG（1∶6 000）孵育60 min，ECL发光液进行显色，凝胶成像系统成像，Image J软件分析蛋白相对灰度值。1.6.6 流式细胞术检测
取抗凝全血，加入淋巴细胞分离液，800×g离心30 min，吸取白膜细胞层，400×g离心5 min，用1640完全培养基重悬细胞备用。按1∶ 500 稀释 Cell Stimulation Cocktail （Plus protein transport inhibitors）后加入细胞悬液中，恒温培养箱培养4h。收集细胞，用 1×Fixation/Permeabilization concentrate重悬细胞沉淀，避光固定破膜30 min，加入1×工作液，反复离心， PBS重悬细胞沉淀，加入CD4、IL-17A、CD25 和Foxp3抗体孵育，流式细胞仪上机检测。
1.7 统计学方法
采用Graphpad Prism 8.0软件进行统计分析。计量
-±s
资料以x表示，多组间比较采用单因素方差分析。P< 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 溃结宁膏对模型大鼠一般状况及疾病活动指数评分的影响
干预过程中除空白组外，其余各组均有大鼠死亡，分别为模型组3只、穴位敷贴组1只、非穴位敷贴组2只、SASP组1只，死亡时间主要集中在造模后1个星期内，考虑可能为结肠穿孔所致。
大鼠造模后精神状态变差，摄食量减少，毛发逐渐稀薄、干枯，体质量下降，形体消瘦，弓背蜷缩，喜扎堆，大便质地稀薄，部分夹杂黏液脓血，小便清长。与模型组和非穴位敷贴组比较，穴位敷贴组和SASP组大鼠精神状态好转，毛发润泽，摄食量增加，体质量上升，大便逐渐成形，黏液脓血便程度减轻。
与空白组比较，模型组大鼠DAI评分明显升高（P< 0.05）；与模型组和非穴位敷贴组比较，穴位敷贴组和SASP组大鼠DAI评分明显降低（P<0.05）。见表4。
表4各组大鼠DAI评分比较（x±s，分）注：与空白组比较，*P<0.05；与模型组比较，#P<0.05；与非穴位敷贴组比较，△P<0.05 2.2 溃结宁膏对模型大鼠结肠组织病理形态的影响空白组大鼠结肠组织表面光滑，呈淡粉白色，局部未见膨隆，结肠内壁未见溃疡、充血、水肿等表现；显微镜下腺体排列整齐，无炎性细胞浸润，未见细胞变性及坏死。模型组和非穴位敷贴组大鼠结肠长度不同程度缩短、结肠周径不一，局部可见红肿膨胀，部分肠段质地变硬，可见深浅不一的溃疡，黏膜局部红肿充血；显微镜下腺体排列紊乱，可见炎性细胞浸润及细胞变性、坏死。穴位敷贴组和SASP组大鼠结肠长度有所增加，结肠黏膜充血、水肿、溃疡明显好转，显微镜下腺体排列较前规则，细胞变性、坏死明显好转。见图1。
3 讨论
根据UC临床症状，可将其归属于中医学“泄泻” “痢疾”等范畴，主要有湿热下注、脾肾阳虚、肝郁脾虚等类型[13]。本研究用SD大鼠制备动物模型，腺嘌呤灌胃2周后改为番泻叶灌胃。腺嘌呤具有肾毒性，常作为肾阳虚证的造模药物。番泻叶苦寒，伤脾肾之阳气，在灌胃同时进行环境干预，进一步损伤机体脾肾阳气，最后以TNBS和乙醇复合物灌肠制备脾肾阳虚型UC模型。该病证结合模型经前期研究证实可靠[10]。本研究
发现，大鼠造模后出现活动迟缓、毛发枯槁、大便溏泻、便中带血等表现，结合肠道黏膜情况，提示造模成功。通过溃结宁膏穴位敷贴干预，能够有效改善模型大鼠一般状况。
UC发病机制复杂，主要与遗传、环境、菌群失调和免疫功能障碍相关。肠道炎症严重程度与促炎因子表达密切相关[14-15]。IL-6是由活化的免疫细胞产生的重要促炎因子，越来越多证据表明，IL-6水平能影响UC病情发展，改变疾病结局与预后。采用IL-6拮抗剂托珠单抗能减轻患者症状，缓解机体炎症反应[16-17]。
β
IL-6能与其受体结合形成复合物，激活信号转导 受体gp130和细胞内信号级联通路，其中最重要的是JAK/ STAT通路。gp130相关的Janus激酶（JAK）特别是JAK1在配体结合后被激活，从而使STAT3磷酸化入核，靶向miR-155转录。目前染色质免疫共沉淀已证实STAT3能够直接与miR-155位点结合，从而调节IL-6、IL-17、IL-23等炎症因子分泌。相反，miR-155通过JAK/STAT 通路调节 UC Th17/Treg 平衡与炎症反应[5，18-19]。研究表明，IL-6/STAT3信号通路具有调节T细胞分化、免疫、肠道炎症的作用，阻断STAT3可调节机体免疫反应，缓解肠道炎症[20-21]。miR-155是具有不同功能的微小RNA，参与造血、炎症和免疫反应。炎症因子及Toll样受体能诱导miR-155表达，UC病变结肠组织miR-155表达升高，采用miR-155拮抗剂能降低其表达，减少炎症因子分泌，改善UC症状及体征[22-23]。以上研究表明，IL-6/miR-155轴在UC发展中扮演重要角色。本实验中模型大鼠血清IL-6、IL-8、IL-17、IL-23含量增加，结肠组织IL-6/miR-155轴关键因子IL-6、STAT3、miR-155表达升高，溃结宁膏干预能减少模型大鼠血清IL-6、IL-8、IL-17、IL-23含量，抑制 IL-6/miR-155轴相关因子表达，调节Th17/Treg平衡。
穴位敷贴是常用医外治法，具有疗效显著、不良反应少、使用方便等特点，在临床广泛应用。在中西药内服基础上加用穴位敷贴能提高UC治疗效果，减轻
药物不良反应，临床取穴主要为脾俞、肾俞、大肠俞、神阙等[24-25]。溃结宁膏依据脏腑经络理论选择穴位，
采用药物外用刺激穴位，进一步通过经络将药效输送至相应部位，从而温补脾肾、调节气血。
综上，溃结宁膏可降低脾肾阳虚型UC大鼠DAI评分和CMDI评分，修复结肠组织损伤，其机制与减少炎症因子分泌，抑制IL-6/miR-155轴相关因子IL-6、p-STAT3、miR-155表达，调节Th17/Treg平衡有关。参考文献：
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（收稿日期：2022-08-28） （修回日期：2022-09-14；编辑：郑宏）