基于真实世界的恒古骨伤愈合剂治疗638例膝骨关节炎患者临床特征及用药规律分析

1，周峻 1，梁志1，符智虹1，李翔宇1，李瑞涵1，李述文1，翁习生2，林娜3，陈卫衡 1

高帅

1.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029；2.北京协和医院，北京

3.中国中医科学院中药研究所，北京 100700

摘要：目的 探索恒古骨伤愈合剂治疗膝骨关节炎患者临床特征、用药规律及优势环节。方法 基于恒古骨伤愈合剂治疗膝骨关节炎病例注册登记研究，纳入2020年5月1日－2021年12月31日全国20家医院638例患者的性别、年龄、体质量指数（BMI）、分期、Kellgren-Lawrence（K-L）分级、用药时长、视觉模拟评分法（VAS）评分、合并疾病、联合用药资料，应用SPSS25.0和SPSS Modeler18.0软件进行分析。结果 使用恒古骨伤愈合剂治疗的膝骨关节炎患者共638例，其中发作期56例（8.8%）、缓解期526例（82.4%）、康复期 56 例（ 8.8% ），女性 440 例（ 69.0% ）、男性 198 例（ 31.0% ），平均年龄（ 63.15±12.50 ）岁，平均BMI分级主要为Ⅱ级（49.2%）、Ⅲ级（27.4%），平均总用药量（9.26±5.61）瓶，其中（23.35±3.23） kg/m2，K-L

464例（72.73%）用药1个疗程（12 d）。发作期患者平均年龄（67.75±12.18）岁，缓解期（63.62±12.87）岁，康复期（61.34±8.40）岁，差异有统计学意义（P<0.05）。康复期平均BMI（24.77±3.47）kg/m2，高于发作期分级Ⅱ级（23.55±3.11） kg/m2及缓解期（23.18±3.18） kg/m2 （P<0.05）。发作期VAS评分8（8，8）分，K-L例（39.3%）、Ⅲ级 分级Ⅱ级 例（50.4%）、Ⅲ级22 30例（53.6%）；缓解期VAS评分6（5，6）分，K-L 265例（35.7%）、Ⅱ级

137例（26.0%）；康复期VAS评分3（3，3）分，K-L分级Ⅰ级20 27例（48.2%）。单用组429例（67.2%）多于联用组209例（32.8%），单用组平均年龄小于联用组，单用组平均BMI小于联用组，单分级Ⅱ级以上患者（77.6%）低于联用组（88.5%），单用组 评分≤5

用组K-L VAS 分患者（43.3%）多于联用评分≥6

组（35.9%），单用组VAS 分患者（56.7%）少于联用组（64.1%），差异均有统计学意义（P<0.001）。联合用药排名前4位的药物为依托考昔片（73次，19.21%）、甲钴胺（50次，13.16%）、双醋瑞因胶囊（33次，8.68%）、骨龙胶囊（19次，5.00%）。结论 真实世界恒古骨伤愈合剂治疗膝骨关节炎的患者女性多于男分级以Ⅱ～Ⅲ级为主，临床多应用于缓解期

性，K-L VAS评分5～6分的患者，单独用药超过2/3，多用于病情较轻的患者，联合用药以骨龙胶囊+依托考昔片、骨龙胶囊+甲钴胺为代表。关键词：恒古骨伤愈合剂；膝骨关节炎；分期；真实世界研究；临床特征

中图分类号：R274.94 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2023)10-0157-06 DOI：10.19879/j.cnki.1005-5304.202211502 开放科学（资源服务）标识码（OSID）： Analysis of Clinical Characteristics and Medication Law of 638 Patients with Knee Osteoarthritis Treated with Osteoking Based on the Real World

GAO Shuai1, ZHOU Jun1, LIANG Zhi1, FU Zhihong1, LI Xiangyu1, LI Ruihan1, LI Shuwen1, WENG Xisheng2, LIN Na3, CHEN Weiheng1

1. The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China;

2. Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730, China;

3. Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 100730；基金项目：首都卫生发展科研专项重点攻关项目（2022-1-7032）；北京中医药大学高层次人才科研启动项目（2021-XJKYQD-001）通讯作者：陈卫衡，E-mail：drchenweiheng@bucm.edu.cn

Abstract: Objective To explore the clinical characteristics, medication law and advantages of Osteoking in the treatment of patients with knee osteoarthritis. Methods Based on the registration study of Osteoking in the treatment of knee osteoarthritis, the data of gender, age, BMI, stage, K-L grade, duration of medication, VAS score, concomitant diseases and combination of drugs were included in 20 hospitals from May 1, 2020 to December 31, 2021. The data were analyzed by SPSS 25.0 and SPSS Modeler 18.0 software. Results Totally 638 patients with knee osteoarthritis were treated with Osteoking, 56 cases (8.8%) in attack, 526 cases (82.4%) in remission and 56 cases (8.8%) in convalescence. Females (440, 69.0%) were more than males (198, 31.0%). The average age was (63.15±12.50) years old, and the average BMI was (23.35±3.23) kg/m2. K-L grade was mainly distributed in Ⅱ grade (49.2%) and Ⅲ grade (27.4%). The average total drug consumption was (9.26±5.61) bottles, of which 464 cases (72.73%) were treated for a course of treatment (12 days). The average age of patients in attack, remission and convalescence was (67.75±12.18), (63.62±12.87) and (61.34±8.40) years old respectively, with statistical significance (P<0.05). The average BMI (24.77±3.47) kg/m2 in convalescence was higher than that in attack (23.55±3.11) kg/m2 and remission (23.18±3.18) kg/m2 (P<0.05). The median (quartile) of VAS score was 8 (8,8), 22 cases (39.3%) were Ⅱ grade and 30 cases (53.6%) were Ⅲ grade, accounting for more than 90%; the median VAS score (quartile) was 6 (5,6) in remission stage, Ⅱ grade (50.4%) and Ⅲ grade (26.0%) in remission stage; during the rehabilitation period, the median VAS score (quartile) was 3 (3,3), 20 cases (35.7%) of K-L grade I and 27 cases (48.2%) of Ⅱ grade. The average age of the monotherapy group was lower than that of the combination group (P<0.001). The average BMI of the monotherapy group was lower than that of the combination group (P<0.001). The percentage of patients with K-L grade Ⅱ or above in the monotherapy group was 77.6%, lower than that of 88.5% in the combination group (P<

≤5

0.001). The number of patients with VAS score in the monotherapy group was 43.3%, higher than that in the

≥6 combination group (35.9%), while 56.7% with VAS score in the monotherapy group was less than 64.1% in the combination group (P<0.001). The top four drugs used in combination were 73 times of etcoxil (19.21%), 50 times of mecobalamin (13.16%), 33 times of diacetate (8.68%) and 19 times of Gulong Capsules (5.00%). Conclusion There are more women than men in the treatment of knee osteoarthritis with Osteoking in the real world, and the K-L grade is mainly Ⅱ–Ⅲ grade. It is mainly used in patients with VAS score of 5–6 in remission stage, more than 2/3 alone, and mostly in patients with mild illness. The most representative combination drugs are “Gulong Capsules + etcoxil” and “Gulong Capsules + mecobalamin”.

Keywords: Osteoking; knee osteoarthritis; stage; the real world study; clinical characteristics膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨科

临床常见的慢性退行性疾病，对患者的生活质量产生

严重影响[1-2]。本病病因尚不明确，其发生与年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传因素等有关[3]。中医学认为， KOA是一种筋骨共病、痿痹共存的疾病，属“痹证” “骨痹”“筋痹”“骨痿”“筋痿”等范畴，其基本病因为肝肾亏虚，风寒湿邪是外在诱因，血瘀痹阻是主要病理因素[4]。前期研究表明，恒古骨伤愈合剂治疗KOA疗效明显[5-6]，被广泛应用于临床，但缺少真实世界中恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者的临床特征及用药情况，无法真实反映临床实际用药情况。

本研究挖掘“恒古骨伤愈合剂治疗膝骨关节炎病例注册登记研究”数据，分析恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者的临床特征及用药情况，旨在通过真实世界大样本的数据分析与研究总结患者的临床体征及用药

规律，使恒古骨伤愈合剂临床使用更为规范，为其治疗KOA的临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

选择2020年5月1日－2021年12月31日全国20家医院恒古骨伤愈合剂治疗KOA注册登记研究资料，其中中医院7家、西医院13家，三级医院16家、二级医院4家，分布于6个省/直辖市、15个市，华中地区6家、华东地区3家、华北地区2家、西南地区4家、东北地区2家、西北地区3家。共638例患者病例数据信息，提取数据包括性别、年龄、体质量指数（BMI）、分期、视觉模拟评分法（ VAS ）评分、Kellgren-Lawrence （K-L）分级、用药时长、总用药量、合并疾病、联合用药。“恒古骨伤愈合剂治疗膝骨关节炎病例注册登记研究”于2020年7月6日在中国临床试验注册中心平台

注册（ChiCTR2000034475），并经中国中医科学院望京医院伦理委员会（ WJEC-KT-2020-006-P003 ）和北京协和医院伦理委员会（HS-2363）审批。

1.2 诊断标准

参照1995年美国风湿病学会KOA诊断标准[7]。①近 个月内反复膝关节疼痛；②年龄>40岁；③晨

1

僵≤30 min；④活动时有骨摩擦音/感；⑤X

线片（站立位或负重位）示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和/或囊性变、关节缘骨赘形成。符合①和②③④⑤中任意

2条即可明确诊断。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准；②签署知情同意书；③对观察和评价有良好的依从性，能按要求完成治疗。

1.4 排除标准

①非原发性关节炎（创伤性关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、代谢性骨病等）；②伴有严重的内科疾病或精神疾病不能配合研究者；③妊娠期或哺乳期妇女；④过敏体质及对多种药物过敏者。

1.5 数据标准

①疾病诊断信息的标准化参照《中医诊断学》[8]与《诊断学》[9]；②分期标准参考《膝骨关节炎中医诊疗指南（2020年版）》[10]分为发作期（VAS评分>7分）、

分≤VAS评分≤7

缓解期（4 分）、康复期（VAS评分<4分）；③X

线分级参考K-L影像分级方法[11]。1.6 统计学方法

采用SPSS25.0统计软件分析数据。定量指标如患者性别、K-L分级、分期、用药时长、合并疾病、联合

xˉ±s表用药等信息采用频数分析描述；年龄、BMI以示；不同分期及单用组与联用组的患者性别、合并疾病、联合用药、K-L分级的组间比较采用卡方检验，不同分期的患者年龄、BMI的组间比较采用方差分析。P<0.05表示差异有统计学意义。联合药物采用频数分析及Apriori算法进行关联分析，应用SPSS Modeler 18.0进行复杂网络分析，以了解恒古骨伤愈合剂治疗的KOA患者临床特征及用药情况。

表2分期

发作期缓解期康复期统计值P值

例数

56 526

56用法用量分析恒古骨伤愈合剂规格统一标准化为25 mL/瓶，每次口服25 mL，每2日服用1次，12 d为1个疗程。分析应用恒古骨伤愈合剂治疗的638例KOA患者用法用量， 464例（72.73%）患者用药时长为1个疗程（12 d），占比最高，平均总用药量（9.26±5.61）瓶。用药时长为

≥3

2 个疗程者 96 例（ 15.05%）， 个疗程者 78 例（12.23%）。

2.3 不同分期临床特征分析

应用恒古骨伤愈合剂治疗的638例KOA患者发作期平均年龄（67.75±12.18）岁，与缓解期、康复期年龄差异有统计学意义（P<0.05）。康复期平均BMI高于发作期与缓解期（P<0.05）。不同分期间合并疾病、性别差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者不同分期临床特征比较

平均年龄（xˉ±s，岁） 67.75±12.18 63.62±12.87 61.34± 8.40 t=10.374 0.006 2结果

2.1总体临床特征分析应用恒古骨伤愈合剂的638例KOA患者平均年龄（63.15±12.50 ）岁，平均BMI （23.35±3.23） kg/m2；女性440例（ 69.0%），男性 198例（ 31.0%），比例分级以Ⅱ级（49.2%）为1∶2.23，符合临床实际。K-L与Ⅲ级（27.4%）为主。见表

1。

表1 638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者一般资料

项目BMI（xˉ±s，kg/m xˉ平均年龄（ ±s，岁）

2平均 ）性别[例（%）]

男

女分期[例（%）]发作期

缓解期

康复期

K-L分级[例（%）]

0级2.2 xˉ

2平均BMI（ ±s，kg/m ） 23.55±3.11 23.18±3.18 24.77±3.47 t=10.402 0.006

合并疾病[例（%）] 23（41.1） 218（41.4） 20（35.7） x2=6.880 0.709

数值63.15±12.50 23.35±3.23 198（31.0） 440（69.0） 56（8.8） 526（82.4） 56（8.8） 14（2.2） 106（16.6） 314（49.2） 175（27.4） 29（4.6）性别[例（%）]

2.4不同分期用药情况分析应用恒古骨伤愈合剂治疗的638例KOA不同分期患者单用和联合用药情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者不同分期用药情况比较［例（%）］分期 例数

发作期缓解期康复期2.5

56 526

56单用

联用1种35（62.5） 13（23.2） 354（67.3） 84（16.0） 40（71.4） 11（19.6）

联用2种6（10.7） 49（9.3） 4（7.1）

联用3种及以上2（3.6） 39（7.4） 1（1.9）不同分期疼痛视觉模拟评分法评分情况应用恒古骨伤愈合剂治疗的638例KOA患者，发作期VAS评分8（8，8）分，缓解期6（5，6）分，康复期3（3，3）分，各期VAS评分情况见表4。

表4 638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者不同分期VAS评分分布分期例数VAS评分例（%）

发作期56 10分9分8分7分6分5分4分3分2分1分0分2（3.6） 8（14.3） 46（82.1） 111（21.1） 210（39.9） 151（28.9） 54（10.3） 55（98.2） 1（1.8） 0（0） 0（0）不同分期与Kellgren-Lawrence分级情况分析对应用恒古骨伤愈合剂治疗的638例KOA患者临床分期与K-L分级分析：发作期、缓解期、康复期的分级Ⅱ～Ⅲ级占比均在

K-L 50%以上，临床分期与K-L分级数据相关不显著（肯德尔tau-b等级系数=-0.226）。见表5。2.6分期

发作期缓解期康复期2.7表5

例数56 526 56 638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者临床不同分期K-L分级［例（%）］ 0 0（0） 13（2.5） 1（1.8） 0（0） 22（39.3） 30（53.6） 4（7.1） 86（16.3） 265（50.4）137（26.0） 25（4.8） 20（35.7） 27（48.2） 8（14.3） 0（0）单用组和联用组临床特征分析单用组平均年龄（62.26±13.41）岁，低于联用组平均年龄（66.57±10.98）岁，差异有统计学意义（P< 0.001）。单用组平均BMI（22.52±3.06）kg/m2，低于联用组平均BMI（23.75±3.24）kg/m2，差异有统计学分级Ⅱ意义（P<0.001）。单用组K-L 级以上患者占77.6%，低于联用组的88.5%（P<0.001）。单用组VAS评分≤5

分者占43.3%，多于联用组的35.9%，单用组评分者≥6

VAS 分占56.7%，少于联用组的64.1%，差异有统计学意义（P<0.001）。见表6、表7。

表6 638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者单用组及联用组临床特征比较

项目性别[例（%）]

男

女年龄（xˉ±s，岁） BMI（xˉ±s，kg/m2）合并疾病[例（%）]分期[例（%）]发作期缓解期康复期

K-L分级[例（%）]

0级2.8表7 140（32.6） 289（67.4） 62.26±13.41 22.52±3.06 153（35.7） 35（8.2） 354（82.5） 40（9.3） 13（3.0） 83（19.4） 196（45.7） 112（26.1） 25（5.8） 58（27.8） 151（72.2） 66.57±10.98 23.75±3.24 87（41.6） 21（10.0） 172（82.3） 16（7.7） 1（0.5） 23（11.0） 118（56.5） 63（30.1） 4（1.9） x2=1.565 t=-3.974 t=4.250 x2=2.129 x2=1.018

P值0.211 <0.001 <0.001 0.125 0.601 638例使用恒古骨伤愈合剂治疗KOA患者单用组和联用组VAS评分比较［例（%）］

VAS评分2分3分4分5分6分7分8分9分10分单用组（429例）联用组（209例） 统计值单用组（429例） 1（0.2） 39（9.1） 40（9.3） 106（24.7） 153（35.7） 55（12.8） 25（5.8） 8（1.9） 2（0.5）

联用组（209例） 0（0） 16（7.7） 14（6.7） 45（21.5） 57（27.3） 56（26.8） 21（10.0） 0（0） 0（0）

联合用药情况分析

638例使用恒古骨伤愈合剂有合并用药的共209例（32.8%），共涉及针对KOA治疗的联合用药76种。部分药物涉及不同名称及剂型，如甲钴胺片和甲钴胺胶囊统称“甲钴胺”，洛索洛芬钠片和洛索洛芬钠胶囊统称“洛索洛芬钠”，盐酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖统称“氨基葡萄糖”，骨化三醇胶丸和骨化三醇软胶囊统称“骨化三醇”。患者最少联合使用1种药物，最多联合使用6种，总频次为380，频次排名前4位为依托考昔片（73次，19.21%）、甲钴胺（50次，13.16%）、双醋瑞因胶囊（33次，8.68%）、骨龙胶囊（19次， 5.00%）。见表8。

表8 209例使用恒古骨伤愈合剂KOA患者联合用药情况（前20位）依托考昔片甲钴胺双醋瑞因胶囊骨龙胶囊氨基葡萄糖金天格胶囊洛索洛芬钠碳酸钙片塞来昔布胶囊艾瑞昔布片2.9名称

频次73 50 33 19 16 15 12 9 8 7百分比/% 19.21 13.16 8.68 5.00 4.21 3.95 3.16 2.37 2.11 1.84名称玻璃酸钠盐酸乙哌立松片无敌丹胶囊中药汤剂骨痹合剂穴位贴敷痹祺胶囊草乌甲素片骨化三醇迈之灵片

频次7 7 6 6 5 5 4 4 4 4百分比/% 1.84 1.84 1.58 1.58 1.32 1.32 1.05 1.05 1.05 1.05

联用药品关联度分析本研究涉及针对KOA的联合用药76种，提取联合使用率最高的前20位药物进行分析，按支持度高低排序，最常联用的药物组合是“骨龙胶囊+依托考昔片”。见表9。

表9 209例使用恒古骨伤愈合剂KOA患者联合2种药物关联分析

后项前项支持度/%置信度/%骨龙胶囊骨龙胶囊骨龙胶囊骨龙胶囊骨龙胶囊骨龙胶囊甲钴胺依托考昔片甲钴胺双醋瑞因胶囊氨基葡萄糖金天格胶囊洛索洛芬钠洛索洛芬钠35.61 24.39 16.10 7.80 7.32 5.85 5.85 100.00 100.00 100.00 100.00

93.33 100.00

58.33 2.10 药物关联网络分析

采用SPSS Modeler 18.0软件Apriori算法对恒古骨伤愈合剂治疗KOA联合用药频次前20位药物纳入分析，对网络进行可视化，连线较粗提示药物关联性较强。排名前2位依次为“骨龙胶囊+依托考昔片”，“骨龙胶囊+甲钴胺”组合。见图1。3讨论恒古骨伤愈合剂由黄芪、人参、红花、三七、杜仲、鳖甲、陈皮、钻地风、洋金花9味中药组成，以扶正祛邪、标本兼顾为治疗原则，具有通补结合、寓消

于补的组方特色[12]，其功效以活血化瘀、散结止痛、补益肝肾为主。研究表明，其所含成分能够降低炎性

疼痛程度较低的患者。

本研究针对KOA治疗的联合用药共76种，联合用药频次前4位为依托考昔片73次、甲钴胺50次、双醋瑞因胶囊33次、骨龙胶囊19次。关联度分析中支持度最高的是“骨龙胶囊+依托考昔片”，联合用药网络分析显示，关联度最高的是“骨龙胶囊+依托考昔片”， “骨龙胶囊+甲钴胺”，提示恒古骨伤愈合剂临床联合骨龙胶囊、依托考昔片、甲钴胺较常见。其中骨龙胶囊功在活血化瘀、强筋壮骨，依托考昔片为非甾体抗炎药，以抗炎止痛为主，甲钴胺是营养神经药。综上所述，恒古骨伤愈合剂临床针对KOA的联合用药以非甾体抗炎药、营养神经药、活血化瘀类中成药、改善病情类药物等为主。临床联合用药研究有利于提升临床疗

[23]效，利于药品进行自我定位，在临床中更好地发挥价值 。4结语

本研究是对恒古骨伤愈合剂治疗KOA临床应用数据的真实记录，符合临床实际，能够为其临床应用提供合理的参考及依据。本研究尚存在不足之处，患者数据仅来自20家医院，不能全面反映全国情况，无法与各地临床完全一致。建议临床应用恒古骨伤愈合剂参考说明书及相关指南、共识以保证其安全性及疗效。同时需要范围更广、样本量更大的临床研究进行验证。参考文献：

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（收稿日期：2022-11-14） （修回日期：2022-12-01；编辑：季巍巍）