缺血性脑卒中病证结合实验动物模型构建研究进展

1，2，3，杜健强 4，许军峰1，2，高莹1，2，王坪霏1，2，3，杨婷1，2，3

秦文秀

1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；

2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；

3.天津中医药大学，天津 301617；4.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000摘要：缺血性脑卒中是全球范围危害人类健康的重大原因之一。中医药基于辨证论治在缺血性脑卒中的防治方面已取得一定成绩。病证结合动物模型是阐明中医药干预缺血性脑卒中机制的主要研究载体，本文通过回顾和分析现有文献，简要梳理和总结缺血性脑卒中病证结合动物模型的建立方法与相关问题，以期为缺血性脑卒中病证结合动物造模研究提供参考。

关键词：缺血性脑卒中；动物模型；病证结合；中医药；综述

中图分类号：R277.733 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2023)10-0191-06 DOI：10.19879/j.cnki.1005-5304.202211448 开放科学（资源服务）标识码（OSID）： Research Progress in the Construction of Experimental Animal Model of Ischemic Stroke with Combination of Disease and Syndrome

QIN Wenxiu1,2,3, DU Jianqiang4, XU Junfeng1,2, GAO Ying1,2, WANG Pingfei1,2,3, YANG Ting1,2,3

1. First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China;

2. National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion, Tianjin 300381, China;

3. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China;

4. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China

Abstract: Ischemic stroke is one of the major causes of human health hazards worldwide. TCM has made some achievements in the prevention and treatment of ischemic stroke based on syndrome differentiation and treatment. The combination of disease and syndrome in animal models is a major research vehicle for elucidating the mechanisms of TCM interventions in ischemic stroke. This article reviewed and analyzed the existing literature and briefly summarized the methods and issues related to the establishment of animal models for the combination of disease and syndrome of ischemic stroke, in order to provide a reference for research on establishment of experimental animal model of ischemic stroke with combination of disease and syndrome.

Keywords: ischemic stroke; animal model; combination of disease and syndrome; TCM; review

缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）是脑卒中的亚型之一，占比超过80%[1]。IS具有高致残率、高病死率和高复发率的特点，目前已成为仅次于心血管疾病和癌症的第三大全球健康问题，严重影响患者的生

活质量，给社会带来沉重的经济负担[2]。临床上，IS患者仍依赖于静脉溶栓与机械取栓等再灌注治疗，以重建脑内血液循环[3-4]。然而，重组组织型纤溶酶原激

基金项目：国家自然科学基金青年基金（82104998）；天津市教委科研计划（2022ZD045）通讯作者：许军峰，E-mail：2763662628@qq.com

活剂（rt-PA）等溶栓药物的应用常因治疗时间窗和较

多的不良反应而受限[5-6]。

中医辨证论治被广泛应用于脑血管疾病的治疗，疗效显著，但相关机制仍需进一步明确阐述，提供科学的循证依据。因此，越来越多的研究者致力于中西医结合防治IS的研究，以促进中西医学的优势互补、互相融合。近年来相继成功建立了多种兼具西医疾病和中医证候特点的IS病证结合动物模型，并应用于中医IS干预等研究，为揭示中医药疗效、深入了解中医药防治IS相关机制奠定一定基础[7]。本文对目前IS病证结合模型的构建和评价方法进行简要总结和评论。

1 中西医认识

IS损伤主要由于大脑特定区域的血流突然中断，引发脑组织局部供血障碍，进而发生一系列复杂的病理生理级联反应，包括血脑屏障渗漏、兴奋性毒性、

Ca2+超载、氧化应激、异常免疫反应和能量代谢障碍等[8-10]。这些因素发生在不同的时间点，相互影响、相互促进，最终导致神经发生不可逆转的功能

损害[11]。

IS属中医学“中风”范畴。“中风”首见于《金匮•

要略 中风历节病脉证并治》，后世沿用至今。半身不遂、口眼歪斜、共济失调、神志不清等是常见的临床症状。主要由于内伤积损、情志过极、饮食不节、体态肥盛等引起虚气留滞，或气虚痰湿，或痰热内生，或肝阳暴张，导致内风旋动，气血逆乱，横窜经脉，直冲犯脑，发为中风。总体来说，本病的病机演变常

见于本虚标实之间[12]。急性期以风、火（热）、痰、瘀

为主，常见风痰上扰、风火相煽、痰瘀互阻、气血逆乱等“标”实之象。恢复期及后遗症期则以虚中夹实为主，多见气虚血瘀、阴虚阳亢，或血少脉涩、阳气衰微等“本”虚之征。

关于中风病的中医辨证分型尚存在不同观点。根据患者是否存在神识昏蒙，可分为中经络与中脏腑，根据证候表现可将中经络分为风阳上扰证、风痰入络证、阴虚风动证，中脏腑可分为闭证、脱证，闭证可

分为阴闭、阳闭。脱证多为阴竭阳亡证[12]。由于中风

病的病因病机复杂，在临床实践中辨证论治更具灵活性。各医家辨治中风的关注点不尽相同。石学敏院士强调“脑神”在中风病发病中的主导作用，创造性提

出“窍闭神匿”是中风病机之根本[13]；丁元庆教授认

为营卫理论与中风病因病机密切相关，营卫失常为基本病机环节并贯穿始终，构建营卫失常、正虚邪结、

血脉受损、气机逆乱、生风动脑的中风病机理论[14]；

以章次公、朱良春为代表的章朱学派认为，中风的病因繁多，病机总不离肝肾阴虚、肝阳偏亢、肝风内动[15]。另外，缺血性中风病患者地域不同、病理阶段不同等因素也影响中医证候的分布与辨析[16]。总之，中医药基于辨证论治理论防治IS应用广泛，疗效明确，自古至今逐渐形成诸如醒脑开窍、通调营卫、益气活

血[17]、肾脑同治[18]等多种具有辨证特色的临床诊疗思

维，并不断地探索、完善相关理论。

2 缺血性脑卒中病证结合模型研究

2.1 气虚血瘀证

气虚血瘀证多见于发病急性期或恢复期，是最为

常见的证型之一，病机与气血亏虚、瘀血阻滞有关[19]。

主要证候表现为半身不遂，肌肤不仁，口舌歪斜，言语不利，面色无华，气短乏力，舌苔薄白或腻，脉沉细或细弦。

谭辉等[20]将老龄大鼠作为研究对象，首先采用多因素方法复制中医证候特征，具体操作为：给予正常饮食量的60%饲养以模拟饥饿因素，给予24 h照明与游泳以模拟疲劳因素，给予低氧装以模拟低氧因素，给予脂肪乳剂灌胃以模拟肥甘厚味因素，连续进行10 d后实施线栓法。结果显示，模型动物气虚证评分、血瘀证评分均有所升高，有效模拟制备IS病证结合动物模型。该研究发现脑络欣通和通心络等益气活血方能改善模型大鼠神经功能缺损及气虚血瘀相关症状。

李莹等[21]对大鼠采用水环境小平台法剥夺睡眠，

1周后实施脑梗死手术，继续4周睡眠剥夺，分别于48 h、第1周、第4周测定反映大鼠特征和病理生理动态变化的指标。结果显示，模型大鼠神经功能障碍、脑组织形态结构的病理改变随时间推移而加重，伴体型瘦弱、精神萎靡、喜静卧、毛发失泽、便溏，成功建立IS气虚血瘀证模型。采用益气活血方干预后，模型大鼠的一般状态、行为障碍及脑组织形态结构的病理变化明显减轻。

杨璐平等[22]首先对SD雄性大鼠给予多因素复合复制气虚血瘀证候，具体措施为：第1日持续光照24 h、灌胃脂肪乳剂，第2日给予负重力竭游泳、禁食24 h，第3日同第1日，第4日同第2日，4种方法循环往复2周后行线栓法制备大脑中动脉闭塞模型。经气虚证评分、血瘀证评分判定病证结合模型构建成功。补阳还五汤能通过改善大鼠脂质代谢状态，调整脑血流，从而发挥防治IS气虚血瘀证的作用。

2.2 风痰入络证

风痰入络证常见于疾病急性期[23-24]，病机主要与肝阳上亢、痰热内生有关，多表现为肌肤不仁，甚则半身不遂，口舌歪斜，言语不利或蹇涩，头晕目眩，舌质黯淡，舌苔白腻，脉弦滑。

刘祎等[25]采用高脂饮食20 g/d复制大鼠痰证模型，并配以附子汤20 mL/kg灌胃复制大鼠肝阳上亢证模型，于第31日采用线栓法建立IS风痰入络证病证组合模型。模型大鼠体偏肥胖，毛发干枯，精神差，行动缓慢，进食量减少，烦躁易怒，符合风痰入络证候特征。研究结果显示，息风化痰通络之古方真方白丸子对该模型功能缺损评分及血液流变学、血脂四项、去甲肾上腺素、皮质醇、血栓素B2（TXB2）、三碘甲状腺原氨酸等微观指标均有明显改善。表明高脂饮食及附子汤

灌胃联合线栓法可建立IS风痰入络证病证结合动物模型，可为IS风痰入络证的基础研究及建模方法提供参考。

2.3 火毒证

火毒证虽未被明确提出，但根据其证候特征可归属于中脏腑闭证（阳闭）范畴。火毒已被广泛认为是脑卒中进展和加重的重要原因和发病机制，尤其是IS急性期。常见昏迷、不语、呼吸急促及一系列发热症状，面色晦黯、舌红、苔黄，脉搏疾数，甚至高热[26]。

梁晓等[27]通过腹腔注射角叉菜胶复合线栓建立急性脑梗死火毒证模型，具体方法为：大鼠腹腔注射4%角叉菜胶，每日1次，连续3 d，然后进行线栓法造模。模型大鼠出现黑尾现象，伴耳廓边缘发红，舌底脉络青紫粗长、细络瘀血，肛温升高等一系列火毒证候。该研究表明，清热活血联合应用可通过抑制炎症反应核因子-κB（NF-κB）信号通路中的关键κB

抑制因子β、NF-κB

激酶 p65基因和蛋白的表达，对急性脑梗死的治疗发挥协同增效作用。该团队同样采用腹腔注射角叉菜胶复合线栓法成功构建大鼠IS火毒证模型，探讨模型大鼠脑缺血半暗带皮层组织能量代谢相关蛋白与IS的关系[28]。

2.4 痰瘀互结证

瘀血和痰浊在中风病发病中占有重要地位，并贯穿中风病始终，在疾病急性期多见。痰瘀同治法是基

于中医络病理论提出的一种治疗方法[29]。证候特征常

表现为头晕目眩、头重如蒙、神疲乏力、肢体麻木、纳呆、舌黯红、苔白腻、脉弦滑等。

张令霖等[30]予大鼠高脂饲料（基础饲料52.2%、蔗糖20%、猪油15%、酪蛋白10%、胆固醇1.2%、胆酸钠0.2%、磷酸氢钙0.6%、石粉0.4%、预混料0.4%）喂养，自由进食饮水，每只大鼠日饲料消耗量约为20～30 g，饮水20～30 mL，不限制其活动，4周后行大脑中动脉栓塞法建立IS痰瘀互结证动物模型。结果显示模型大鼠出现明显肢体瘫痪症状，血脂水平升高，凝血功能降低，脑系数及脑组织出现异常改变，中医证候特征表现为精神萎靡、活动减少、身体蜷缩、舌质紫黯。

李述捷等[31]利用高脂饮食复合线栓法模拟痰瘀互结IS模型，研究丹蒌片对痰瘀互结型IS大鼠核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 （NLRP3）/消皮素D （GSDMD）细胞焦亡通路的影响，发现丹蒌片可改善痰瘀互结型IS后大鼠相关症状，降低细胞焦亡相关蛋白表达。

董娜娜等[32]通过高脂饲料饲养结合线栓法复制痰瘀互结IS模型，探讨猪牙皂皂苷对痰瘀互结型IS模型大鼠的保护作用及机制，发现猪牙皂皂苷能降低模型大鼠的全血黏度、红细胞聚集指数及血清三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平，升高血清高密度脂蛋白胆固醇水平，具有改善模型大鼠血液流变学、调节血脂代谢的作用。

2.5 瘀毒互结证

瘀毒互结证多见于IS急性期，多因脏腑功能虚弱而致瘀血内生，瘀久化热，热从毒化，导致瘀毒互结，壅堵脑络，发为中风。瘀毒壅塞脑络为标，其本在正

气虚损[33-34]。主要证候表现为精神萎靡，舌质紫黯，

甚至出现瘀点、瘀斑，脉涩等。

蒋成婷等[35]将大鼠适应性喂养7 d后腹腔注射角叉菜胶50 mg/kg，每日1次，连续3d，第4日大鼠背部皮下注射0.1%干酵母悬液10 mL/kg，连续14 d后采用线栓法制备IS瘀毒互结模型。结果显示，模型大鼠神经功能评分、脑组织病理形态学等改变较肾上腺素/内毒素、角叉菜胶组大鼠更为显著。同时，大鼠尾部远心端、四肢末梢出现皮肤发黑，局部发黑处皮肤温度降低，符合瘀毒互结证病情急重、肤色晦黯的特征。提示通过角叉菜胶/干酵母菌干预，复合线栓法能较好地复制IS瘀毒互结证动物模型。

彭珣等[36]在采用上述方法成功复制IS瘀毒互结模型后，通过体内实验对化瘀解毒方改善IS的作用机制进行初步探索，得出化瘀解毒方能保护IS瘀毒互结证大鼠血脑屏障功能，减轻脑组织损伤和神经功能缺损的程度。

2.6 不同模型比较

IS病证结合不同模型构建方法见表1。IS气虚血瘀证模型主要采用多因素复合法联合常规IS造模方法进行复制，是IS病证结合模型研究较多的方向之一。模型的表观指征符合气虚血瘀证的特点。评价标准较为统一，应用广泛，模型可靠，是一种稳定的病证结合模型。

IS风痰入络证模型主要通过高脂饮食及中医温阳药水煎剂灌胃，联合经典线栓法诱导造模。但该病证结合模型目前少有报道，需进行大量研究验证其可重复性，不断完善评价标准，形成稳定、可靠的造模方法。

IS火毒证模型采用腹腔注射角叉菜胶的方式，在此基础上进行IS的复合造模，得到IS火毒证模型。造模方法较为简便，可行性高，模型的证型表现明显，是比较稳定、可靠的病证结合模型。

IS痰瘀互结证模型的报道较多，造模方法类似，普遍采用高脂饲养联合常规IS造模方法进行制备。模型的表观指征表现明显，符合痰瘀互结证的特点，检测内容多样，是一种稳定的造模方法。IS瘀毒互结证模型大多采用腹腔注射角叉菜胶的方式进行造模，在此基础上进行IS的复合造模。模型的表观指征符合瘀毒互结证特点，检测指标可重复性好，是一种稳定的造模方法。

IS表1 病证结合模型构建方法辨证类型 方法 动物 周期 证候特征气虚血瘀证 饥饿、疲劳、高脂饮食、低氧+线栓法SPF级雄性老龄SD大鼠 10 d 气虚证评分、血瘀证评分升高睡眠剥夺、力竭游泳+多发性脑梗死手术SPF级雄性SD大鼠 4周 体型瘦弱，精神萎靡，喜静卧，毛发失泽，便溏光照、灌胃脂肪乳剂、负重力竭游泳、SD雄性大鼠 2周 气虚证评分、血瘀证评分升高禁食+线栓法风痰入络证 高脂饮食+附子汤灌胃+线栓法 SPF级SD大鼠 31 d 体偏肥胖，毛发干枯，精神差，行动缓慢，进食量减少，烦躁易怒火毒证 腹腔注射角叉菜胶+线栓法 SPF级雄性SD大鼠 18 d 黑尾现象，耳廓边缘发红，舌底脉络青紫粗长、细络瘀血，肛温增高痰瘀互结证 高脂饮食+线栓法 SPF级SD雄性大鼠 4周 精神萎靡，活动减少，身体蜷缩，舌质紫黯，甚至出现瘀点、瘀斑高脂饮食+线栓法 SPF级SD雄性大鼠 4周高脂饮食+线栓法 SPF级SD雄性大鼠 5周瘀毒互结证 角叉菜胶/干酵母菌+线栓法 SPF级雄性SD大鼠 18 d 尾部远心端及四肢末梢出现皮肤发黑，且局部发黑处皮肤温度降低

辨证类型 病理指标 参考文献

气虚血瘀证 神经功能缺损评分、脑梗死体积明显升高，空间认知能力下降，凝血功能降低，纤溶功能升高 [20]神经功能缺损评分升高，全血黏度显著增加，脑皮层Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性降低，血清TXB2增加， [21] 6-keto-PGF1α含量降低

神经功能缺损评分升高 [22]风痰入络证 神经功能缺损评分升高，脑梗死体积增加，血液流变学改变，血脂增高 [25]火毒证 神经功能缺损评分升高 [27-28]痰瘀互结证 神经功能缺损程度评分升高，血脂水平升高，凝血功能降低，脑系数升高 [30]神经功能缺损程度评分升高，TTC染色脑梗死体积、脑组织GSDMD、Caspase-1、白细胞介素（IL）-1β、NLRP3 [31] mRNA和NLRP3、GSDMD蛋白表达水平上升神经功能评分、血清指标、血液流变学指标升高，血清HDL-C、IL-10水平降低，脑组织出现病变 [32]瘀毒互结证 神经功能缺损严重，脑组织病理形态学改变，全血黏度升高，脑内毒性产物IL-1β显著增高 [35-36]

3 问题及展望

近年来IS病证结合动物模型研究取得一定进展，但仍存在一些争议，反映出部分亟待解决和应重视的问题。

第一，造模思路。目前制备IS病证结合模型的方法多采用西医病理和中医证候相结合的模式，将二者同步或先后复制在同一动物模型上。表观上同时出现疾病及证候的特征，然而这并不能完全等同于IS自然发生的病证关系，与临床实际病证结合的理念尚存在

偏差[37]。“病”与“证”的先后复制顺序，哪种方法更

符合临床，鲜有学者对其进行对比研究。在中医学领域中，“证”是疾病在自然发生发展过程中某一阶段病位、病因、病性、病势的有机联系，表现为临床可被观察到的症状。因此有学者提出“三维病证结合动物

模型”[21]构建方法，即通过对疾病动物进行持续、动

态、全面的观察，动态评价疾病不同阶段动物表现出的证候特征。该造模方法干预因素单一，符合疾病生理病理自然发生过程和有机联系，贴近临床实际情况，是值得参考的研究方向。

第二，模型评价。目前IS病证结合动物模型评价标准尚缺乏统一性。在西医病理特征评价方面多采用神经功能评分、脑组织病理形态学检测及血液流变学检测，各研究之间无统一规范化的检测标准；在中医证候评价方面多采用动物外观、行为观察等描述性评价，缺乏具有中医特色的标准评价体系和观察指标，缺乏证型的现代化依据。这导致国内外对IS病证结合模型的认可度不高。因此，应对上述指标进行统一、规范、标准化，为今后研究提供指南性参考，并积极探索各类IS中医证型的微观表达，将其应用于IS病证结合模型的构建评价中，为模型的科学性提供更有说服力的循证依据。另外，诸多研究探讨方药方剂对IS模型的疗效评价，从“以方测

证”[38]的思路对模型的可行性提供证据，是值得采

取的方法。

第三，造模证型。辨证论治是中医临床医学的灵魂和基本原则之一，证候是辨证论治的核心和精髓。

由于临床实践的灵活性，证候识别必然具有一定的主观性和不确定性，难以准确揭示其真实内涵，一定程度限制了中医诊疗特色的发挥。IS的预防、治疗和康复是国内外学者关注的话题，为寻找安全有效的治疗药物进行了大量临床试验。但传统的辨证方法已经很难适应这些研究的要求，一些学者认为今后网络生物学技术特别是组学技术应用于证候研究具有重要价值，能为中风综合征的研究提供新思路[39]。

综上所述，病证结合动物模型是以中医基础理论和病证结合理论为指导，结合现代医学理论与实验动物科学知识，构建出既符合西医疾病特征又具备中医证候特点的动物模型。IS病证结合动物模型的制备仍处于探索阶段。随着中医学和现代医学对IS的研究逐步深入，科学、客观、准确、可复制的病证结合模型在阐明IS的发病机制和中医药防治原理中尤为关键。研究人员可通过运用代谢组学、基因组学及先进的分子生物学检测技术，在现有研究基础上多学科交叉助力，进一步探索中医宏观证候表现与西医微观病理之间的联系，构建标准、稳定、统一、切合临床实际的病证结合动物模型体系，为中医药治疗IS的基础研究发展提供良好的模型支持。

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（收稿日期：2022-11-13） （修回日期：2022-12-18；编辑：向宇雁）