CJI (Traditional Chinese Medicine)
基于“虚气留滞”理论探讨慢性心力衰竭微炎症状态病机及中药防治
曾清华,魏佳明,王子焱,黄爱思,郭志华湖南中医药大学,湖南省慢病中医智能诊断与治未病重点实验室,互联网+慢病中医诊治与养生智能化应用研究生联合培养基地,湖南 长沙 410208摘要:慢性心力衰竭(CHF)是临床常见病、多发病,其发病机制复杂。微炎症状态存在于CHF的发生发展过程,表现为血液循环中炎性蛋白和炎症细胞因子持续升高,影响机体代谢和免疫功能。CHF微炎症状态属中医学本虚标实之证,其基本病机为“虚气留滞”,以心元气虚损为本,气滞、血瘀、痰饮、水湿等留滞为标,“虚、瘀、水”贯穿始终。故基于“虚气留滞”理论,以“补虚通滞”为基本治法,调节机体免疫力并降低血清高敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α等炎症因子水平,从而缓解微炎症状态,对防治CHF具有重要意义。
关键词:慢性心力衰竭;微炎症状态;虚气留滞;中医药
中图分类号:R256.2 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2024)02-0011-05 DOI:10.19879/j.cnki.1005-5304.202212238 开放科学(资源服务)标识码(OSID): Exploration on the Pathogenesis of Micro-inflammatory State in Chronic Heart Failure Based on the Theory of “Deficiency Qi Retention” and Its TCM Prevention and Treatment
ZENG Qinghua, WEI Jiaming, WANG Ziyan, HUANG Aisi, GUO Zhihua
Hunan University of Chinese Medicine, Hunan Province Key Laboratory of TCM Intelligent Diagnosis and Prevention of Chronic Diseases, Internet + Postgraduate Joint Training Base for Intelligent Application of Traditional Chinese Medicine Diagnosis and Treatment of Chronic Diseases and Health Preservation, Changsha 410208, China Abstract: Chronic heart failure (CHF) is a common and frequent clinical condition with complex pathogenesis. The micro-inflammatory state exists in the development of CHF and is manifested by a continuous increase in inflammatory proteins and inflammatory cytokines in the circulation, affecting the body’s metabolism and immune function. Micro-inflammatory state of CHF belongs to the syndrome of deficiency in nature and excess in superficiality in the TCM field. The basic pathogenesis of CHF is “deficiency qi retention”; the nature is the deficiency of heart energy and the superficiality is retention of qi, blood stagnation, phlegm, water and dampness, with “deficiency, stagnation and water” running throughout the disease. Therefore, based on the theory of “deficiency qi retention”, this article took “reinforcing deficiency and removing stagnation” as its basic treatment method, regulated the body’s immunity and inflammatory indicators such as serum high-sensitivity C-reactive protein, tumor necrosis factor-α, in order to alleviate the micro-inflammatory state, which is of great significance for the prevention and treatment of CHF.
Keywords: chronic heart failure; micro-inflammatory state; deficiency qi retention; TCM
慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是由
于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征,病理机制复杂多变,近年来其发病率持续上升,是导致患者残疾甚至死亡的主要原因之一。“虚气留滞”首见于《伤寒明理论·卷一·腹满》“盖虚气留滞,亦为之胀”,王永炎院士基于中医理论和多年临床经验,认为“虚气留滞”这一
中医理论与CHF关系密切[1],“虚气”(元气虚损)是CHF发病之本,“留滞”(气滞、血瘀、痰饮及水湿等病理产物)是CHF发病之标,二者互为因果,形成恶性循环[2]。微炎症状态指无明显临床感染征象,但存在
轻微、持续的炎症反应,其在CHF过程中十分重要。同时,微炎症状态与“虚气留滞”间有紧密联系:微炎症状态可阻碍气机,加重“虚气”,并可导致痰饮、水湿、瘀血等“留滞产物”堆积。本文基于“虚气留滞”理论,对微炎症状态在CHF中的基本病机及其治法进行阐述,以期为本病治疗提供新思路。
1 微炎症状态
微炎症状态最早发现于维持性血液透析患者中,指在无病原微生物感染情况下,由于机体化学物质、内毒素、免疫化合物的刺激,致使单核-巨噬细胞系统被激活及促炎症因子释放的慢性、持续性炎症反应,其实质是一种自身免疫性炎症[3-4]。微炎症状态主要表-α现为白细胞介素(IL) -1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF-α)、血清高敏
C反应蛋白(hs-CRP)、纤维蛋白原及血清淀粉样蛋白等指标轻度升高,并可能伴随多种并发症。目前对于微炎症状态的诊断标准尚未形成hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β统一认识,主要以检测等指标作为依据,尤以hs-CRP达9.5~15 mg/L作为判断标准[5]。研究发现,微炎症状态主要见于肾病、糖尿病、代谢综合征及心血管疾病等慢性疾病。目前认为其主hs-CRP、IL-6、TNF-α要原因是慢性肾衰竭所致 等炎性细胞因子及蛋白水平升高,进而引发全身炎症反应,且与动脉粥样硬化、营养不良及贫血密切相关[3]。同时,全身性炎症反应可导致机体代谢功能和免疫力下降,进而影响多脏腑系统功能。另外,微炎症状态可视作患者出现临床症状和实验室指标异常前的“临床病变前期表现”,其由于促炎因子大量分泌、抑炎因子相对不足导致机体免疫应答机制无法有效启动,是大多数慢性疾病反复发作、迁延不愈的主要原因之一[6]。
2慢性心力衰竭微炎症状态
有报道显示,在心律失常、心肌病、心力衰竭等心血管疾病中均存在自身免疫性炎症反应,其在CHF中表现为血液循环和心肌促炎性因子水平升高,从而促进病理性心室重构[7]。CHF的不同时期均伴有炎症反应发生。CHF初始期,心肌分泌少量促炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、趋化因子(MCP-1)等,从体循环进入心肌损伤部位,引起炎症反应保护机体内环境;CHF修复期,巨噬细胞吞噬清除坏死细胞,诱导转化生长因子-β(TGF-β)、IL-10
等炎性介质大量释放,机体氧化应激、免疫功能下降;CHF终末期,炎症状态严重失衡,导致体内水钠潴留,毒素蓄积,加重心力衰竭病情[8]。免疫炎性蛋白及细胞、炎性细胞因子、炎症信号通路在CHF微炎症状态中发挥重要作用。炎性蛋白hs-CRP诱导单核细胞释放细胞因子,激活纤溶和凝血系统,因此被认为是心血管事件发生的独立危险因素。有研究表明,心功能NYHA分级越高,hs-CRP水平越高,其与CHF病死率和住院率密切相关,可作为独立指标判断心力衰竭的严重程度[9]。单核细胞和巨噬细胞是免疫系统中的主要作用细胞,具有免疫防御、改善炎症状态和修复损伤组织的功能。目前研究认为,单核细胞是炎性细胞因子的中心来源,少量趋化因子将单核细胞募集于心肌组织并被激活分离成巨噬细胞,活跃于CHF各阶段炎症反应[10]。炎性细胞因子调节所有心肌细胞的表型和功能,下调其水平有利于减轻心室扩张性重构,减少心肌肥厚和纤维化病变,改善心
α [11]
功能,缓解CHF微炎症状态 。促炎细胞因子TNF- 、
TNF-α研IL-1、IL-6与CHF发病机制关系密切,其中究较多,其可介导心室的不良重塑和CHF发生发展,
TNF-α水且在免疫性炎症反应过程中,心功能改善与平降低相关[8,11]。
另外,CHF炎症反应可通过不同炎症信号通路方式被激活。Toll样受体4(TLR4)被证实在心肌缺血或
TNF-α再灌注中触发心肌细胞凋亡,促使 及IL-6等升高、激活核因子-κB(NF-κB)信号通路,加重炎症反应[12]。研究显示,环状GMP-AMP合成酶(cGAS)干扰素基因刺激因子(STING)轴信号转导进行性激活与心力衰竭无菌性炎症反应密切相关,cGAS利用三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷合成环状GMP-AMP,在内质网结合STING,最终与TANK结合激酶1、干扰
NF-κB相互作用,产生Ⅰ型干扰素和素调节因子3和促炎细胞因子,驱动复发性炎症反应,促进病理性心脏重塑和左心室功能障碍[13]。另外,通路蛋白RhoA依赖性信号通路可介导免疫应答,RhoA参与巨噬细胞极化和介导树突状细胞与T细胞之间信号传导,RhoA激
TNF-α IL-1β活产生心钠肽(ANP),下调 和 水平,从
NF-κB
而减少 活化,调节微炎症状态[14]。
3 “虚气留滞”与慢性心力衰竭微炎症状态
3.1 “虚气”与慢性心力衰竭微炎症状态
多数医家认为,“虚气”是脏腑亏虚或气血阴阳失调而形成的内生邪气[15]。《脉诀新编·卷二·四言脉
决》有“细者,虚气不行而痹生焉”。《医醇滕义·卷四》认为“操烦太过,营血大亏,虚气无归,横逆胀
痛”。心气亏虚为CHF发病之本,瘀、痰、水为其发病之标,病位主要在心,涉及肝、脾、肺、肾。心气不足,轻则出现气短、乏力、心慌等症状,重则导致脏腑功能下降,影响气血津液的正常化生、运行及代谢作用。研究发现,CHF患者体内存在免疫功能失调和多种炎症因子异常表达[16]。心气亏虚鼓动气血无力,
痰瘀阻滞,出现心悸、胸闷、心前区疼痛表现。《灵枢·口问》有“邪之所在,皆为不足”,《素问·刺法论篇》言“正气存内,邪不可干”,气虚防御功能减弱,导致机体免疫力下降,出现与免疫炎症相关的疾病。因此,气虚无力祛邪外出可导致微炎症发生。
CHF微炎症状态加重“虚气”。心元气亏虚为CHF发病之本,持续炎症反应导致机体免疫功能失调,免疫T细胞亚群CD4+水平下降,机体免疫功能下降,可见神疲乏力、动则喘息气促、心悸、气短、畏寒肢冷、面色苍白、自汗、舌淡、苔白、脉虚弱等心(阳)气亏虚症状[17]。此外,免疫炎症细胞浸润心肌组织影响心功能状态,致使周身气血濡养不足,易内生邪气,造成“虚气”状态[18]。有研究表明,年老体弱人群心血管疾病患病率更高[19],微炎症状态下机体免疫功能下降,自身防御机制薄弱,为抵御外在邪气,使年老体弱人群“虚上加虚”。同时炎症反应不断激活,病理产物蓄积于体内不能及时排出,损害血管内皮功能,阻滞气血濡养脏腑,机体合成-分解代谢失衡,气血虚弱[20],加重“虚气”程度。
3.2 “留滞”与慢性心力衰竭微炎症状态
气血津液是流动不息的物质,气虚动力不足则导致“留滞”。“滞”是气血津液不通的结果,既是致病因素,也是病理产物,气滞、血瘀、痰饮、水湿为其具体表现形式[21]。现代医学认为微炎症状态的实质是
免疫炎症反应,表现为机体内炎症因子过度释放、病理产物堆积等[22],与CHF辨证中的标实(气滞、血瘀、痰饮、水湿等)“留滞产物”相关。瘀血和痰饮是慢性炎症的主要病理产物,同时也是CHF微炎症状态持续存在、长期不愈的致病因素。中医病机理论认为,气滞不畅导致瘀血生成留滞体内,在微炎症状态中表现为炎症介质聚集、黏附,血栓形成及脂质在血管壁的沉积。气滞血瘀导致津液输布障碍,留于体内成痰、成饮。《血证论·卷五·瘀血》指出“血积既久,亦能化为痰水”,说明瘀血阻络,气化不行,留滞可为痰饮。研究发现,动脉粥样硬化血瘀证存在全血黏度高、血小板活化增强、纤溶系统失衡等表现,而痰浊证伴有总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇显著升高,二者均可促进CHF微炎症状态[23]。此外,“留滞”还包括水湿停滞,水湿主要与水液代谢异常相关。水通道蛋白2(AQP2)作为与水液联系密切的蛋白,研究表明其是微炎症状态在CHF水停证型中的表现形式[6]。CHF心脏负荷加重,心输出量下降,血液精氨酸血管加压素(AVP)水平升高,作用于肾集合管主细胞膜上Ⅱ型加压素受体(V2
受体),诱导主细胞内环磷酸腺苷( cAMP )合成增多,进而激活蛋白激酶A (PKA),主细胞通过胞吐作用将胞浆内AQP2转移至胞膜,增加顶端质膜水通透性,使水钠重吸收增加,导致CHF水液潴留[24-25]。同时,湿邪侵入机体,导致机体血流各指标异常。微炎症状态下M1巨噬细胞诱导促
TNF-α
炎性因子 刺激血管黏附分子表达,影响血流动力学,导致心血管内皮细胞通透性下降,加重为微循环障碍[6,26]。炎症反应持续存在于CHF,影响其发生发展的过程与“湿”性重浊、迁延不愈的特征高度吻合。气滞、血瘀、痰饮、水湿堆积体内,促使CHF微炎症状态发生发展。
CHF微炎症状态加重“留滞”。CHF特异性炎性蛋白和炎性因子贯穿微炎症状态发生发展的整个过程,其与气滞、痰浊、血瘀、水湿等留滞产物致病性质相似,可视为留滞产物痹阻心脉的微观体现,说明参与炎症反应物质与“留滞产物”堆积关系密切[26]。CHF微炎症状态下促炎机制和抗炎机制平衡被破坏,激活
IL-6、IL-1、TNF-α炎症反应,促使 等炎症因子大量生成,释放进入血液循环并直接作用于心肌和肾脏,加重脏腑功能损伤[27];特异性炎症蛋白hs-CRP通过激活补体系统与脂蛋白的结合加重内皮损伤,辅助炎症因子促进动脉粥样斑块形成及更多病理产物堆积[28]。同时,CHF常伴随高脂血症,脂质代谢是痰浊形成的物质基础[29],其代谢失衡可引发心肌氧化应激反应,进而活化促炎作用(M1)/抑炎作用(M2)巨噬细胞诱导微炎症。炎症反应增加脂质摄取和堆积,同时抑制脂质流出、胆固醇转运而使脂质代谢产物留滞于体内,导致血液流变异常,血液黏滞性、凝固性及聚集性均增高,形成痰瘀,加重病情。另外,CHF微炎症状态下机体免疫力下降,正虚无力,无法推动蓄积体内的病理产物排出,亦可加重“留滞”程度。
4 基本治法
4.1 补“虚气”——益气补虚
CHF微炎症状态以心元气虚衰为本,补益“虚气”为其主要治法,补虚类中药在临床中大量配伍应用。黄芪健脾益气、养血补中,可增强机体免疫功能和心肌收缩力,保护心功能,与人参联用可改善心悸怔忡、胸闷气短、脉虚等心气虚症状;甘草益气复脉,可调
节机体免疫功能和发挥抗炎作用,保护心脑血管系统,与人参、黄芪相须为用,《景岳全书·本草正·山草部》“味至甘,得中和之性,有调补之功……助参芪成气虚之功”。研究表明,心力衰竭气虚症候量表积分与脑钠肽(BNP)、IL-6、TNF-α
等免疫指标呈显著正相关[30]。黄芪可调控 PI3K/Akt、JAK/STAT3、TLR4/ NF-κB和Nrf2/HO-1
信号通路发挥免疫抗炎作用,防治CHF进程[31]。益气活血方可抑制CHF心气虚证肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活,下调免疫
IL-6、TNF-α
炎症相关因子 等表达,从而缓解微炎症状态[12]。益心泰颗粒益气补虚,实验表明其可抑制心肌组织C-Myc蛋白及mRNA表达,改善心肌超微结构,提高心功能,缓解CHF微炎症状态[32]。心气与心阳密切相关,气虚进一步发展则形成阳虚,久之造成各脏腑功能下降。研究发现,采用益气温阳的加味参附汤治疗心阳亏虚型CHF,可降低BNP及炎性标志物CRP、TNF-α
水平,有效减缓炎症反应[33]。补肾启枢强心颗粒可下调CHF心肾阳虚证患者炎症因子IL-6、hs-CRP、TNF-α
及N端脑利钠肽前体水平,缓解微炎症状态[34]。温阳益气活血方温补阳虚,方中附子、桂枝与黄芪联用共治气虚、阳虚之症,切中CHF微炎症病机,动物实验表明其可增强Na+-K+-ATP、Ca2+-ATP酶活性,保护心功能,预防CHF进展[35]。丹芪补心汤温阳补气,其可通过升高左室舒张末期容积、降低BNP水平,从而显著改善阳虚型CHF患者的心功能和生活质量[36]。益心化浊方益气温阳,可通过TLR4/
NF-κB
Treg信号通路下调心肌 表达,可有效抑制心肌过度免疫反应,缓解免疫炎症反应[37]。
4.2 通“留滞”——化瘀利水
CHF微炎症状态下瘀、痰、水等留滞产物堆积体内,大量炎性介质蓄积无法排出,促进其病理发展。故针对CHF微炎症状态的“留滞”治疗,以化瘀利水为主,并通过减轻其炎症反应减少病理物质的堆积。丹参善通行血脉,活血祛瘀止痛,复方丹参滴丸、丹红注射液等常用于CHF治疗,丹参酮可抑制炎症因子释放,缓解微炎症状态[38]。白芍敛阴养血、柔肝止痛,
TLR-4/NF-κB研究显示白芍总苷可通过干预 炎症信号和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平等途径,减轻炎症反应,改善微炎症状态[39]。心阴片化瘀利水消肿,其通过调控MLK3/JNK信号通路抑制巨噬细胞M2型极化并下调抗炎因子Arg-1和促纤维化因子TGF-β表达,从而缓解心肌纤维化,降低炎症反应[40]。芪苈强心胶囊活血化瘀利水,能抑制心肌间质炎症反应,改善内皮功能和血液动力学效应,重塑心肌结构,增强心肌收缩力,有效缓解CHF胸闷、呼吸困难等临床症状[41]。真武汤合血府逐瘀汤袪瘀化浊利水,可通过减少炎症因子释放,调节脂质含量,有效改善CHF微炎症状态[42]。活血祛瘀利水类中药可改善血液流变异常,调控炎症因子表达,从而改善CHF微炎症指标[43]。5 结语
CHF是多种心血管疾病的最终归宿,是临床常见急危重症,久病迁延影响机体全身脏腑功能,导致各种临床并发症出现。CHF微炎症状态为本虚标实之证,以心元气亏虚之“虚气”为本,瘀、湿、痰、水之“留滞”为标,通过“虚气留滞”理论进一步阐释CHF微炎症状态的中医病机,并以“补虚通滞”法治疗值得深入探讨。目前对于CHF微炎症状态改善的临床和实验研究较少,有必要对其具体机制及治法行深入研究。
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(收稿日期:2022-12-10) (修回日期:2023-02-28;编辑:向宇雁)
基金项目:国家自然科学基金(82174343);湖南省重点研发计划(2022SK2012);湖南省自然科学基金(2021JJ30492、2021JJ30495)通讯作者:郭志华,E-mail:guozhihua112@163.com