Pouzdan lijek za rak imat ćemo za 20 godina
Neke kombinacije terapija već sada odlično funkcioniraju, ima uspjeha kod leukemije, melanoma, raka pluća, ističe dr. Schlessinger
Usvijetu je 2012. godine registriran 14,1 milijun novooboljelih od raka. Četiri od deset dijagnosticiranih slučajeva bili su rak pluća, rak dojke u žena, rak crijeva i rak prostate u muškaraca. U muškaraca je najčešći rak pluća, ima ga više od deset posto oboljelih. Rak pluća, dojke, crijeva, uključujući i anus, želuca i prostate najčešći su u svijetu još od 1975. godine. Računa se da će do 2030. godine broj novooboljelih porasti na 23,6 milijuna godišnje. Referentne 2012. godine od raka je umrlo 8,2 milijuna ljudi u svijetu. U Hrvatskoj su 2014. godine od zloćudnih bolesti oboljele 21.434 nove osobe, a 2015. od karcinoma je umro 14.021 čovjek. I u nas po smrtnosti prevladavaju rak pluća, rak debelog crijeva i rektuma, rak prostate, rak želuca i rak gušterače. Farmaceutska industrija godišnje u svijetu na 20 najbolje prodavanih lijekova protiv raka zarađuje više od 50 milijardi dolara. Samo od prva tri najprodavanija – Rocheovih Rituxana, Avastina i Herceptina – slijeva se u blagajnu te farmaceutske kompanije 21 milijarda dolara. Ta je švicarska tvrtka i najjača u tom području, od spomenutih 20 lijekova njihovih je čak 40 posto. Očekuje se da će se lista do kraja ove godine povećati na 29 najunosnijih lijekova, onih od kojih farmaceutske kompanije godišnje zarade milijardu i više dolara. Napredak u istraživanju na području onkologije doveo je do velikog povećanja novih terapija za liječenje raka koje mogu precizno ciljati temelje bolesti. Učestalije su stoga i objave, odnosno najave novih lijekova za rak koje izazivaju veliku pozornost javnosti. Kako nam je objasnila dr. sc. Hedvig Hričak, hrvatsko-američka stručnjakinja u radiologiji i istraživanju raka, prije 30 godina gotovo sve terapije za liječenje
raka, s izuzetkom hormonskih, bile su klasične, primjena za rak citotoksičnih kemoterapijskih agensa koji inhibiraju diobe stanica i ciljaju brzo proliferirajuće stanice. Kasnih 1990-ih i ranih 2000-ih godina nastupa eksplozija ciljanih molekularnih terapija, usmjerenih prema posebnim molekulama odgovornima za funkcioniranje stanica. Jedna je od prvih ciljanih terapija koju je odobrio američki FDA (agencija za lijekove) bila ona Herceptinom. Njezin uspjeh pripisivan je i simultanom razvoju in vitro dijagnostike. FDA 1998. godine odobrava Herceptin i pripadajuću in vitro dijagnostiku, HercepTest. To omogućuje pravilan odabir pacijenata pa time započinje i doba precizne medicine – odabira prave terapije za pravog pacijenta u pravo vrijeme. – Sličan uspjeh nije viđen na brojnim terapijama predstavljenima nakon Herceptina, a taj izazov i dalje stoji nakon što se na tržištu pojavilo više imunoterapijskih lijekova, ali kojima još uvijek nedostaju biomarkeri za odabir pacijenta, praćenje reakcije tumora, razumijevanje pseudoprogresije kod tumora te otpornost na lijek. Samo relativno malo pacijenata ima koristi od imunoterapije, ali toksičnost i cijena imunoterapije jako su veliki – kaže dr. Hričak. Dr. Joseph Schlessinger biokemičar je, ali i jedan od najcitiranijih znanstvenika na svijetu koji također korijene vuče iz Hrvatske. Tvrdi da nema sumnje kako je već postignut značajan napredak u liječenju raka u posljednja tri desetljeća.
Spoznaje o mutacijama
– Dok velike populacije pacijenata koje se liječi novim lijekovima uživaju dulji životni raspon, samo djelić liječenih doista se i izliječi do kraja. Nema potrebe govoriti o kemoterapiji koja se primjenjuje već godinama, nego o ciljanim terapijama, posebno o imunoonkologiji, dvama modernim područjima liječenja raka koja su privukla veliku pozornost profesionalnih i javnih medija. Kada javnost pročita kako se novi lijek pomalja na horizontu, trebalo bi biti realističnijim i staviti to u kontekst kliničkih koristi ciljane terapije ili imunoonkologije te definirati njihove prednosti i mane. Ali, kao što sam rekao, sve je sada bitno bolje jer pacijenti koji bi prije 30 godina preživjeli jedva godinu ili dvije, sada požive i daleko dulje. Rak je somatska bolest kod koje mutacije nastaju zbog načina života, poput pušenja, genetske predisponiranosti ili nekog drugog mehanizma koje čine rak tako besmrtnim i opasnim, sposobnim da se prenosi na druge organe što na kraju i ubija ljude. U posljednjih 20-30 godina došli smo do spoznaja o tome kako dolazi do tih mutacija te kako zbog njih nastaje rak. Farmaceutske i biotehnološke kompanije uspjele su napraviti cijeli niz molekula koje funkcioniraju dosta dobro te blokiraju djelovanje onkogenih bjelančevina što rezultira potencijalno efikasnim liječenjem mnogo vrsta raka. I sam sam sudjelovao u izradi tri takva lijeka koja danas imaju odobrenje FDA za liječenje nekoliko vrsta raka. Rezultati su ohrabrujući, neki pacijenti doista su imali koristi od tih lijekova, no stanice raka jako su komplicirane i imaju mnoge mehanizme otpora. Na kraju, gotovo kod svake ciljane terapije razvije se otpornost, nekada u nekoliko mjeseci, nekada u nekoliko godina – objasnio nam je dr. Schlessinger. Rak, odnosno tumor pojam je koji obuhvaća jako puno različitih bolesti, kad stanice određenog tkiva poprime karakteristike nenormalnog, nekontroliranog rasta. Definicija je to koju nam je ponudio dr. sc. Srđan Verstovšek, hrvatski znanstvenik koji radi na MD Anderson Center u Houstonu, jednoj od najvažnijih svjetskih ustanova za istraživanje raka. – Zato govorimo o raku dojke, raku pluća, raku koštane srži i krvi, raku mozga itd. Naravno, u svakom od tih tkiva postoje u normalnoj osobi različite vrste stanica, tako da se, na primjer, rak pluća dijeli na različite tipove s obzirom na to od koje je vrste stanica u plućima tumor nastao. Isto tako postoje različiti tumori mozga, s obzirom na to od kojih se stanica u mozgu tumor razvio. Lako je razumjeti da tumori nastali u različitim tkivima imaju različite karakteristike; također i tumori pluća, na primjer, koji imaju porijeklo iz različitih plućnih stanica i različite biološke karakteristike. Iz toga se može vidjeti da ne postoji jedan rak, nego da postoji mnogo različitih vrsta koje se biološki jako razlikuju između sebe. Dobro se sjećam kad sam prije dvadesetak godina na početku svog puta u onkologiji/hematologiji dobio od svog mentora zadatak da napišem članak o tretmanu limfoma. To je rak stanica koje se zovu limfociti, koji se nalaze u limfnim čvorovima po tijelu te u krvi, koštanoj srži i slezeni. Na moje iznenađenje uvidio sam da ima, u to vrijeme, 26 različitih vrsta limfoma, s obzirom na različite tipove limfocita – objašnjava dr. Verstovšek dodajući kako se u današnje vrijeme taj broj i povećao jer su nove spoznaje o biološkim uzrocima koji dovode do nekontroliranog rasta stanica, odnosno raka dovele do dodatnih podjela s obzirom na genetski uzrok raka. – Na primjer, mi u koštanoj srži i krvi imamo stanice koje se zovu eozinofili. Naravno, rak može nastati ako eozinofili počnu zbog nekog razloga nekontrolirano rasti i to se onda zove kronična leukemija eozinofila (ima ih previše u krvi). To zvuči jednostavno, no u zadnjih deset godina otkriveno je da ta bolest može nastati zbog nekoliko različitih genetskih abnormalnosti eozinofila pa sad dijelimo kroničnu eozinofilnu leukemiju na šest grupa, uzimajući u obzir koji je genetski uzrok bolesti. I te se grupe liječe različitim lijekovima. Sve u svemu, ne postoji mogućnost pronalaženja jednog lijeka za rak jer je rak skupina mnogobrojnih bolesti, različitih tkiva, različitih stanica i različitih bioloških uzroka i karakteristika – kaže hrvatski znanstvenik Verstovšek. Dr. Hričak podvlači kako je svaki klasičan tip raka poput raka pluća genetski uvijek različita bolest na koju utječu bolesnik i mikrookolina. – Uspjeh terapije ovisi i o histologiji i genetici tumora kao i o nizu čimbenika od kojih mnoge još ne razumijemo do kraja. Napredak kod melanoma s ciljanim inhibitorima (kombinacija inhibitora BRAF i MEK) kao i imunoterapija (CTLA-4 s PD-1 blokadom) bio je spektakularan, ali ne kod svih pacijenata. Slično je i s limfomom, ali opet ne kod svih pacijenata – kaže dr. Hričak. Desetljećima velik broj laboratorija traži način kako upotrijebiti imunološki odgovor kako bi se uništile stanice raka, govori dr. Schlessinger, a nastoje se razviti i novi imunološki pristupi u liječenju raka, no tek je u posljednjih nekoliko godina zabilježen ozbiljniji napredak u imunoonkologiji. Pogotovo u upotrebi antitijela kojima se blokira inhibicija ili se aktivira imunost. – Neki su od tih lijekova odobreni, vlada veliko uzbuđenje oko svega, više se velikih kompanija natječe za isto tržište, a doista su rezultati u nekim slučajevima fantastični. Neke kombinacije terapija odlično funkcioniraju, ima uspjeha kod leukemije, melanoma, raka pluća. No, tek 20-30 posto pacijenata odgovori pozitivno na takve terapije, a mi još ne znamo zašto više od 70 posto na njih ne odgovara. Također, neka od tih liječenja povezana su i s ozbiljnim nuspojavama, a brojni pacijenti regresiraju i razviju otpornost na ta liječenja. Cijena je problem i kod ciljanih terapija i imunoonkologije. Uzbuđenje oko tih metoda veliko je jer nismo dugo vremena imali novih načina liječenja, velike farmaceutske kompanije nisu ulagale gotovo ništa u istraživanje i razvoj lijekova za rak, a sada je to područje postalo jedno od najprofitabilnijih. Ulaže se jako puno, ali velika je konkurencija u razvoju sličnih lijekova, događa se da netko nešto razvije pa netko drugi to poboljša. Primjerice, umjesto da tražimo odgovor na pitanje zašto tek 30, a ne 70 posto pacijenata odgovori pozitivno na neku metodu, svi se guraju u taj prostor gdje je tih 30 posto uspješnosti. Svi se tu nadmeću jer je veća mogućnost kratkoročnog uspjeha i profita pa se u javnosti stvara veliko uzbuđenje pri čemu ima i dosta pretjerivanja. Sve se dogodi prebrzo, dođe do uspjeha u tretiranju raka pluća ili melanoma, pronađe se neka mutacija koja je okidač pa svi onda ubrzano rade na tome, no tretmani za najviše vrsta tih bolesti ostaju bez dovoljno istraživanja, ne trudimo se pronaći što ih uzrokuje. Kod malostaničnog raka cijena je visoka zbog cijene istraživanja u kojima dolazi do jako puno promašaja koji se prepoznaju nakon što su na istraživanje potrošeni milijuni dolara. A tada kompanija mora pokriti tako nastale gubitke. Kod antitijela kao lijekova za rak problem je što je izuzetno skupo stvoriti ih i to će tako i ostati, ti postupci neće nikada biti jeftini. No, sve u svemu, događa se velik napredak u razvoju novih terapija za razli- čite vrste raka – ističe dr. Joseph Schlessinger. Ipak, dr. Verstovšek nada se preokretanju trenda. – Cijena novih lijekova vrlo je često jako visoka, to je točno, no s novim metodama razvoja lijekova ne samo da su oni specifičniji za biološke karakteristike određenog tumora te time efikasniji, nego se i same metode testiranja usavršavaju pa se vrijeme potrebno za testiranja skraćuje, čime bi u konačnici lijekovi trebali postati jeftiniji. Mada sam optimističan, na žalost taj je proces razvoja lijekova još uvijek jako kompliciran, skup i dugotrajan, što na kraju rezultira visokom cijenom. Trebat će nam dosta vremena za značajnije promjene sustava – kaže. Za njega, rok u kojem ćemo dobiti pouzdan i upotrebljiv lijek za neku od vrsta raka je dvadesetak godina.
Ključna bjelančevina CTLA-4
Uobičajeno je da od otkrića do kliničkog ispitivanja nekog lijeka može proći i deset godina, podsjeća pak dr. Hedvig Hričak. Dr. sc. Branimir I. Šikić, američki znanstvenik hrvatskih korijena, onkolog koji je profesor na poznatom sveučilištu Stanford, uveo nas je u metodu liječenja o kojoj se danas najviše govori. – Istina je kako je imunoterapija efikasnija od kemoterapije ili ciljanih terapije za neke vrste raka, uključujući melanom, rak pluća i skvamozni rak glave i vrata. Ima dokaza da je broj mutacija u raku važan čimbenik u uspjehu imunoterapije na način da je rak s puno mutacija osjetljiviji na imunoterapiju. Najjednostavnije objašnjenje za to jest da imuni sustav prepoznaje i uništava stanice koje imaju abnormalne bjelančevine na površini svojih stanica. Što je veći broj abnormalnih bjelančevina na stanicama raka, lakše je imunim T-stanicama uočiti ih i napasti. Ipak, važno je prepoznati da kemoterapija može liječiti većinu pacijenata s limfomima, leukemijom i rakom testisa. Te vrste raka pojavljuju se kod djece i mladih pa, iako imunoterapija može poboljšati liječenje u tih pacijenata, neće zamijeniti kemoterapiju – govori dr. Šikić pa nastavlja kako je usmjeriti naš imuni sustav prema liječenju raka bio cilj istraživanja desetljećima. Proboj u tom polju napravio je Jim Allison, imunolog s MD Anderson Cancer Center na Sveučilištu Teksas u Houstonu. – Allison je otkrio bjelančevinu CTLA-4 koja inhibira protutumorsku aktivnost bijelih krvnih Nastavak na 10. stranici
Dr. Schlessinger: Umjesto da tražimo odgovor na pitanje zašto samo 30, a ne 70% pacijenata odgovori pozitivno na neku metodu, svi se guraju u tih 30 posto uspješnosti Dr. Verstovšek: Ne postoji mogućnost pronalaženja jednog lijeka za rak jer je on skupina mnogobrojnih bolesti, različitih tkiva i stanica, bioloških uzroka i karakteristika
stanica koje nazivamo T-limfocitima. Pokazao je 90-ih godina kako suočenje antitijela s CTLA-4 može smanjiti rak u miševa. To je dovelo do razvoja i odobrenja FDA 2011. godine monoclonalnog antitijela ipilumunaba za melanom. Još jedna vrsta imunoterapijskih lijekova još je efikasnija od ipilumunaba, riječ je o inhibitorima PD-1 i PDL-1, bjelančevinama koje štite stanice raka. Antitijela koja ciljaju te bjelančevine (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab) odobrene su za liječenje melanoma, Hodgkinova limfoma i raka pluća, mjehura, bubrega, glave i vrata. Imunoterapija je najefikasnija kod metastaziranog melanoma gdje se stope izlječenja približavaju 50 posto kod primjene kombinacija imunoterapijskih lijekova. Ipak, ti su lijekovi manje efikasni kod raka dojke, a uglavnom ne djeluju kod raka debelog crijeva, gušterače i prostate. Također, vrlo visoka cijena ovih imunoterapija ograničavajući je čimbenik njihove šire uporabe. Osiguravajuća društva u Americi pod rastućim su pritiskom pacijenata kako bi te terapije postale dostupnijima. Imunoterapija ostaje područje koje najviše obećava u borbi protiv najviše vrsta raka uz neke izuzetke koje smo nabrojili – kaže hrvatsko-američki medicinski stručnjak pa se referira i na vijesti o nuspojavama. – Što se ove posljednje vijesti o zanimljivoj nuspojavi tiče, doista su istraživači u Španjolskoj prijavili kako je 14 od njihovih 52 pacijenta imalo promjenu boje kose zbog imunoterapije, uključujući i 13 kod kojih je sijeda kosa dobila boju. Zato što ta terapija aktivira imuni sustav, kod pacijenta se mogu razviti nuspojave različitih vrsta, uključujući i oštećenja pluća, jetre i bubrega. Te nuspojave mogu izazvati prestanak terapije te primjenu kortikosteroida kako bi se obuzdao njihov imuni sustav – objašnjava dr. Šikić i upućuje na jednu noviju metodu liječenja. – Riječ je o liječenjima temeljenima na laboratorijskom usmjeravanju T-stanica protiv određenih vrsta raka, takozvanim CAR-T terapijama, odnosno Chimeric Antigen Receptor T-cells+. Te terapije, čini se, izliječile su nekolicinu djece s leukemijom. Ipak, ta tehnologija iznimno je skupa i nije još dovoljno testirana u odraslih s rakovima češće pojavnosti – upozorit će dr. Šikić. Dr. Hedvig Hričak ističe kako se način na koji se provode klinička ispitivanja ubrzano mijenja, vidjeli smo već lijekove koji su odobreni već tri do pet godina nakon što su prošli prvu fazu ispitivanja. – Riječ je o vrlo skupim terapijama, dijelom i zbog vrlo visokih troškova razvoja lijeka. Primjerice, u posljednjih je pet godina FDA odobrio 51 onkološki lijek. U 2013. bilo je otprilike 4800 testiranja u ranim fazama i oko 2300 testiranja u kasnijim fazama kliničkih ispitivanja. Prosječni trošak razvoja onkološkog lijeka popeo se na tri milijarde dolara i još raste. K tome, stopa neuspjeha novih spojeva u onkologiji vrlo je visoka, viša nego u bilo kojem drugom području medicine – ističe ta hrvatsko-američka znanstvenica.
Dug put do pacijenta
Inflacija najava za dr. Verstovšeka dobra je stvar jer to znači da se nastojanja u razumijevanju nastanka i uzroka raka te njegove progresije (rak je živo tkivo pa se tako karakteristike stanice raka mijenjaju tijekom vremena kako se stanice množe; nove biološke karakteristike dovode do promjena u ponašanju tumora – postaju agresivni, ili razviju rezistenciju na lijekove, dva su dobra primjera) pretaču u mogućnost razvoja novih lijekova. – Treba dakako razumjeti da od otkrića nove mogućnosti razvoja lijeka, do situacije u kojoj je takav novi lijek dostupan pacijentima još uvijek treba mnogo godina. Možda ne dvadesetak kao u prošlosti, već četiri do pet, kako se dogodilo u skorije vrijeme s nekim od novih lijekova – opisat će nam dr. Verstovšek. Budući da postoje stotine različitih vrsta tumora, uzimajući u obzir različita tkiva i različite stanice čije se biološke karakteristike mogu mijenjati tijekom njihovog množenja, može se čovjek upitati kako uopće doći do novih lijekova, dilema je na koju nas upućuje dr. Verstovšek. – No, kako saznajemo sve više o biološkim uzrocima nastajanja raka, tako je i naše nastojanje da razvijemo nove lijekove sve bolje. Treba, naravno, reći da već i sada postoje mnogi lijekovi koji su u svakodnevnoj primjeni za liječenje pacijenata s različitim tipovima tumora. Proces razvijanja novih lijekova sve je brži, svako malo čujemo o novom odobrenju lijeka za specifične skupine pacijenata s određenim tumorom. Na primjer, do prije petnaestak godina za bolest zvanu kronična mijeloična leukemija postojao je samo jedan dobar lijek; od onda je u SAD-u odobreno dodatnih sedam lijekova koji su vrlo efikasni tako da je prognoza pacijenata s tom bolešću u današnje vrijeme odlična – govori hrvatski znanstvenik iz Houstona. Jedna od velikih vijesti ove godi-
Imunoterapija se pokazala efikasnijom od kemoterapije ili ciljanih terapija za melanom, rak pluća i skvamozni rak glave i vrata, kaže dr. Branimir Šikić Način na koji se provode klinička ispitivanja ubrzano se mijenja, neki se lijekovi odobre za tri do pet godina nakon prve faze ispitivanja, kaže dr. Hričak
ne bio je i lijek Keytruda koji se u javnosti nazivao čak i “aspirinom za rak”.
Prepreka biomarkeri
– Nažalost, Keytruda, odnosno pembrolizumab, nije nikakav aspirin za rak. Taj lijek radi odlično s nekim skupinama pacijenata, no uopće ne funkcionira kod drugih. Primjerice, kod 70 posto pacijenata s melanomom bolest se uspijeva staviti pod kontrolu na dulje periode, gotovo 90 posto pacijenata s Hodgkinovim limfomom ima odličan odaziv nakon što nisu uspjele ni kemoterapija ni zračenje. Kod raka nemalih stanica pluća, raka mjehura, skvamoznih stanica vrata i glave na terapiju je odgovorilo 20-30 posto pacijenata. Nešto je veći broj kod raka bubrežnih stanica. To su bolesti zbog kojih je FDA izdao odobrenje za taj ili slične lijekove. Neka manja istraživanja pokazala su i 20-postotni odaziv na rak jajnika, rak želuca, trostruki negativni rak dojke i hepatocelularni rak. Glavne su prepreke pronalaženje biomarkera za lijekove i kombinacije terapija za pacijente s djelomičnim odazivom – govori dr. Hričak. Svoje mišljenje o Keytrudi dao nam je i kolega hrvatsko-američke znanstvenice dr. Jedd Wolchok iz Centra Ludwig za imunoonkologiju raka, koji je pionir i danas jedan od najvećih autoriteta u imunoterapiji. – Iako Keytruda doista nije aspirin za rak, pokazala je odlične rezultate kod nekih pacijenata, ali samo kod nekih. Traženje biomarkera koji mogu odabrati pravog pacijenta i bolje procijeniti reakciju tumora sljedeća su velika područja koja treba istražiti – rekao je dr. Wolchok o Keytrudi.