Kako je moguće da se tek naknadno otkrije da je neki lijek štetan za ljudsko zdravlje?!

HALMED dosad nije zaprimio nijednu prijavu sumnje na nuspojavu lijekova s ranitidinom koja bi se odnosila na maligna oboljenja, uključujući rak. No i da jest, takvu bi tvrdnju bilo vrlo teško dokazati

Tisuće ljudi zabrinula je vijest o povlačenju lijekova za smanjenje želučane kiseline, s obzirom na to da je riječ o lijekovima koji su smatrani toliko sigurnima da su prodavani i bez recepta. Prema uputama Europske agencije za lijekove (EMA), zbog prisutnosti nitrozodimetilamina (NDMA) povučene su filmom obložene tablete Ranital od 150 mg, Ranital od 300 mg i Ranital S od 150 mg te filmom obložene tablete Ranix od 150 mg i Ranix od 300 mg. Riječ je o genericima indijskog proizvođača Saraca Laboratories Ltd. u čijoj je djelatnoj tvari ranitidinu utvrđeno onečišćenje odnosno prisutnost N-nitrozodimetilamina.

NDMA potencijalno može uzrokovati rak kod životinja. Naime, temeljem ispitivanja na životinjama, klasificirani su kao vjerojatni karcinogeni, što znači da se dugotrajnim izlaganjem tim spojevima u određenim količinama može povećati rizik od obolijevanja od raka. Na zahtjev Europske komisije, EMA trenutačno provodi ocjenu lijekova koji sadrže djelatnu tvar ranitidin, što znači da bi se isto onečišćenje moglo naći u još lijekova. To nije prvi put da se lijekovi povlače zbog prisutnosti NDMA.

Višegodišnja ispitivanja

Prije godinu dana u 22 zemlje, uključujući Hrvatsku, povučeno je pet tzv. sartana, lijekova za kontrolu krvnog tlaka i prevenciju zastoja rada srca koji sadrže djelatnu tvar valsartan kineskog proizvođača Zhejiang Huahai Pharmaceuticals jer sadrže kemijsku supstancu N-nitrozodimetilamin (NDMA). Kad bi 100.000 pacijenata šest godina uzimalo najveće doze valsartana kineskog proizvođača, u kojem su utvrđene najveće razine nečistoća, zaključeno je da bi moglo doći do 22 dodatna slučaja raka. NDMA u tim lijekovima mogao bi dovesti do osam dodatnih slučajeva na 100.000 pacijenata koji su uzimali lijek u najvišoj dozi svaki dan tijekom četiri godine. Nakon toga postroženi su proizvodni zahtjevi za te lijekove. U studenome prošle godine pokazalo se da lijekovi koji sadrže hidroklorotiazid (HCTZ) izlažu pacijente riziku od nemelanomskog raka kože povezanog s primjenom HCTZ-a, pa se bolesnike koji piju lijekove protiv hipertenzije pozvalo da obrate pozornost na moguće nove lezije na koži ili na promjene postojećih. Odnosilo se to na čak 44 različita lijeka koja su i hrvatski pacijenti koristili u borbi protiv visokog krvnog tlaka, od kojeg, inače, pati gotovo polovica Hrvata, točnije oko 40 posto. Imajući u vidu da se lijekovi odobravaju tek nakon temeljitih i višegodišnjih kliničkih ispitivanja ako se dokaže da su primjereni za liječenje ljudi (uz moguće nuspojave koje su prihvatljive odnosno pacijentu znatno manje štete), postavlja se pitanje kako je moguće da se naknadno pokaže da taj lijek ima moguća štetna svojstva za ljudsko zdravlje.

To nisu česti slučajevi, ali ih ima. Prema istraživanju objavljenom u časopisu Critical Reviews in Toxicology 2016., od 1950. do 2014. ukinuto je 40 lijekova sa svjetskog tržišta. Usporedbe radi, trenutačno je u svijetu registrirano 11.926 lijekova (aktivnih supstanci). Najčešći uzroci tih ukidanja bila su oštećenja jetre, srca i živčanog sustava. No u ovom najnovijem slučaju ne radi se o ukidanju lijeka nego o povlačenju određenih serija tih lijekova s tržišta, a djelatna tvar ranitidin, prisutna u povučenim lijekovima, i dalje ostaje prisutna na tržištu u lijekovima drugih proizvođača koji nisu pod sumnjom u navedenu neispravnost (Farmalov Rantin 150 mg, Belupov Gastrobel 150 mg šumeće tablete te Plivin Peptoran 150 mg, Peptoran 75 mg te Peptoran MAX 150 mg). Nije, naime, problem u samoj djelatnoj tvari, ranitidinu, već je do onečišćenja došlo negdje u procesu proizvodnje jednog proizvođača. – Razvojem tehnologije i analitičkih metoda kojima se ispituje kvaliteta lijekova razvijene su metode kojima se mogu otkriti ovakva onečišćenja u količinama koje se prije nisu mogle odrediti. Tijekom odobravanja svakog lijeka u EU nužno je potvrditi da lijek ne sadržava kancerogene tvari u skladu s važećim smjernicama. Trenutačno važeći međunarodni standard kojim je navedeno propisano je smjernica “ICH M7 Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk”. Ažurna verzija smjernice primjenjuje se od veljače 2018. te se redovito revidira u skladu sa znanstvenim dostignućima – kažu u HALMED-u.

Razvoj jednog lijeka uključuje i istraživanja formulacije lijeka koja prethode kliničkim ispitivanjima, a uz ispitivanje stabiliteta uključuje i ispitivanja onečišćenja koja mogu nastati kao proizvodi razgradnje tablete.

Sva ispitivanja opisuju se u smjernicama tijela kao što su Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) i Europska agencija za lijekove (EMA). Kliničkim se ispitivanjima utvrđuje djelotvornost, sigurnost i kakvoća lijekova te osigurava da se u prometu nalaze isključivo oni lijekovi čija je djelotvornost, sigurnost i kakvoća dokazana. No

to ne znači i kraj kontrole lijeka jer iako klinička ispitivanja traju dugo, obuhvaćaju ograničen broj pacijenata u ipak ograničenom vremenu. Višegodišnja masovna upotreba među stotinama tisuća pa i milijunima pacijenata u različitim interakcijama mogla bi dovesti do novih saznanja. – Tijekom kliničkih ispitivanja, koja traju i do deset godina, lijek se ispituje u strogo kontroliranim uvjetima na nekoliko tisuća pacijenata pa je moguć izostanak manifestacije vrlo rijetkih nuspojava, onih koje se javljaju u manje od jednog slučaja na 10.000 pacijenata – priznaju i u Inovativnoj farmaceutskoj industriji, udruzi koja okuplja 22 inovativne farmaceutske kompanije koje osiguravaju 60 posto lijekova u Hrvatskoj.

– Klinička ispitivanja obuhvaćaju ograničen broj ispitanika i ograničenog su trajanja, stoga je tijekom njihova trajanja teško ustanoviti nuspojave koje su posljedica dugotrajnog odnosno kroničnog izlaganja lijeku. Zbog toga je izuzetno važno praćenje lijeka nakon stavljanja u promet, koje se redovito provodi za svaki lijek – pojašnjavaju u HALMED-u. Pri ispitivanjima uvijek je potrebno odvagnuti omjer rizika i koristi primjene lijeka te će se teže i ozbiljnije nuspojave tolerirati samo kod lijekova koji liječe vrlo teške, smrtonosne bolesti kao što su, primjerice, rak, infarkt i slično. Kada se radi o lijekovima za liječenje blažih simptoma ili bolesti (blaža glavobolja, prehlada), mogu se tolerirati samo blaže nuspojave.

Može doći do povlačenja

– Ako se taj odnos koristi i rizika poremeti, može doći do povlačenja lijeka. U većini slučajeva ne dolazi do primjene tako drastičnih mjera, već se najčešće mijenjaju indikacija za lijek, doziranje, trajanje terapije ili se uvode nova upozorenja i mjere opreza pri primjeni lijeka. Primjerice, ako se utvrdi da je neka nuspojava povezana s dozom određenog lijeka, promijenit će se doza, ako se nuspojava javi tek nakon dugotrajne terapije, propisat će se kraće trajanje terapije, ako nuspojava nastaje uvijek u interakciji s nekim drugim lijekom ili hranom, uvest će se posebna upozorenja da se taj lijek ne smije koristiti uz određeni lijek ili hranu itd. Tako se sprečava ponovno javljanje određenih nuspojava ili se znatno smanjuje učestalost njihove pojavnosti, a pacijentima je i dalje dostupan lijek od kojeg imaju dokazane koristi u liječenju bolesti – kažu u HALMED-u. Sigurnost i kakvoća svakog lijeka prate se i ispituju i nakon njegova stavljanja u promet, dok je god na tržištu. Nadležna tijela, kao i proizvođači, imaju zakonsku obvezu pratiti ispravnost i sve potencijalne nuspojave redovitim uzimanjem uzoraka i ispitivanjem kvalitete lijekova. HALMED u RH na svojim internetskim stranicama objavljuje informacije o povlačenju serija lijekova zbog neispravnosti, a proizvođači ispituju kakvoću svake pojedine serije lijeka prije njezina puštanja u promet te čuvaju sve uzete uzorke kako bi se mogla raditi i naknadna ispitivanja ako za to postoji potreba. Važnu ulogu u praćenju sigurnosti i kakvoće lijekova imaju i sami pacijenti, koji svaku sumnju na nuspojave mogu prijaviti HALMED-u. HALMED dosad nije zaprimio nijednu prijavu sumnje na nuspojavu lijekova s djelatnom tvari ranitidin koja bi se odnosila na maligna oboljenja, uključujući rak. No i da jest, nitrozamini su prisutni u nekim prehrambenim proizvodima te u vodi za piće, pa bi takvu bi tvrdnju

•

bilo vrlo teško dokazati.