Hoskinskov učinak nakon zaraze pokreće imuni odgovor, ali i cjepivo
Zbog novih tragičnih brojki u Hrvatskoj pandemija bilježi svoj spektakularni povratak na naslovnice. Ovaj put s još tema kako se otkrivaju nove osobine koronavirusa, utjecaji bolesti COVID-19 na ljude, odnosno njihovu imunost na tu bolest. Jedna je od intrigantnijih tema ona o potrebi (ili ne) cijepljenja osoba koje su preboljele COVID-19. Kako ju je najvažniji globalni znanstveni časopis Nature nazvao – superimunost na COVID, jedna je od velikih zagonetki pandemije. U tom se tekstu ne osporava da preboljeli izražavaju jači imuni odgovor nakon cijepljenja od onih koji nisu bili zaraženi. No nije sigurno zbog čega se to događa. Potražili smo i taj odgovor, ali i druge, primjerice može li se superimunost može postići cijepljenjem, kod dvojice naših uvaženih stručnjaka, prof. dr. sc. Bojana Polića sa Zavoda za histologiju i embriologiju Medicinskog fakulteta u Rijeci te imunologa dr. Zlatka Trobonjače.
Imunoreakcija
U rujnu ove godine Nature je objavio rad Theodore Hatziioannou i Paula Bieniasza, dvoje virologa, koji su utvrdili kako protein šiljastog nastavka novog koronavirusa s 20 mutacija bude u cijelosti otporan na neutralizirajuća antitijela koja proizvodi imunološki sustav velike većine ljudi. No ne svih. Osobe koje su preboljele zarazu imale su antitijela koja su mogla spriječiti tako višestruko mutirani koronavirus, pa i njegove sljedeće mutacije. Kako dvoje virologa ističe, moguće je da će se ta imunost nastaviti protiv bilo koje sljedeće mutacije. Otkriće zašto se ovo događa imalo bi, očito, velik utjecaj na razvoj cjepiva, pa i na to kako se primjenjuje treća doza. Jer, primijećeno je već da jedna doza cjepiva kod preboljelih izaziva iznimno visoke razine antitijela kao i da se imunološki sustav tih osoba lakše brani od novih varijanti u usporedbi s cijepljenima koji prethodno nisu bili zaraženi. – U pravilu svaka virusna infekcija, pa tako i sa SARS-CoV-2, izazove jaku imunološku reakciju jer su imunološkom sustavu izloženi praktički svi virusni proteini, kako oni strukturalni (koji čine virusnu česticu) tako i oni koji imaju funkciju prilagodbe stanice replikaciji virusa, pakiranja viriona i ometanja imunološkog sustava. Na svim tim proteinima postoje antigenske determinante na koje reagiraju limfociti B i T pa to rezultira vrlo širim spektrom specifičnih protutijela, kao i širokim spektrom limfocita T. Osim toga virusna DNK ili RNK djeluje adjuvantno, odnosno nespecifično pojačava taj odgovor. Ovisno o infektivnoj dozi i trajanju infekcije, ti proteini se kraće ili dulje zadržavaju u našem organizmu i potiču stvaranje kratkoživućih plazmablasta i/ili dugoživućih plazma-stanica iz aktiviranih limfocita B, koje proizvode specifična protutijela. Isto tako, infekcija dovodi do stvaranja memorijskih limfocita B i T koji se mogu pri ponovnom susretu s virusnim proteinima vrlo brzo pretvoriti u plazma stanice i izvršne limfocite T. S druge strane, moderna cjepiva (bilo vektorska ili mRNA) su temeljena na samo jednom ili eventualno nekoliko virusnih proteina na koje se usmjerava imunološki odgovor. U slučaju SARSCoV-2 virusa to je to samo S-protein koji služi virusu za ulazak u stanicu. Isto tako, kao i kod infekcije, količina i duljina zadržavanja antigena (proteina) u organizmu određuje hoće li se stvoriti samo kratkoživući plazmablasti ili će se oni dalje pretvoriti u dugoživuće plazma-stanice te u kojoj mjeri će se stvoriti memorijska imunost. U načelu, imunost stečena virusnom infekcijom je robusnija u odnosnu na onu stečenu cijepljenjem jer se radi o čitavom spektru odgovora na virusne proteine uz značajan adjuvantni efekt samoga virusa. No infekcija virusom SARS-CoV-2 predstavlja veliki zdravstveni rizik koji ovisi o dozi infekcije i o stanju našega organizma, što zapravo ne možemo kontrolirati. Stoga se i cijepimo kako bismo umanjili taj nepotrebni rizik od razbolijevanja s težim posljedicama – kaže prof. Polić. Dr. Trobonjača kaže kako razloge za imunoreaktivnost, odnosno takvu iznimno snažnu imunost, treba tražiti ne samo u činjenici da se zbog ponavljanog izlaganja (preboljenje pa cijepljenje) virusnim antigenima koncentracija antivirusnih protutijela povećava, nego i njihov afinitet za vezna mjesta na virusnim proteinima raste. – Afinitet protutijela označava snagu njihova vezanja i, normalno, što je veći afinitet, to je i kapacitet neutralizacije virusa vezanim protutijelom veći. Protein šiljka virusa SARS-CoV-2 (S-protein) ima oko 1200 aminokiselina, no protutijela se ne vežu na cijeli protein odjednom, nego na njegove dijelove veličine 5-6 aminokiselina koje nazivamo epitopi ili antigenske determinante. Po toj logici protiv S-proteina mi možemo proizvesti stotine različitih protutijela koja se vežu na stotine različitih epitopa. Kako različiti sojevi SARS-CoV-2 imaju različito građene S-proteine zbog mutacija u genomu virusa, tako se neki epitopi razlikuju između sojeva, a neki se poklapaju.
Antigenski grijeh
Te epitope koji se poklapaju nazivamo zajedničkim epitopima jer ih nalazimo u svim sojevima virusa SARS-CoV-2. To je razlog zašto sva naša protutijela proizvedena protiv S-proteina wuhanskog soja ne pokrivaju, primjerice, delta-soj, no budući da ta dva soja imaju puno zajedničkih epitopa, imunost stvorena protiv wuhanskog soja može nas štititi i od delta-soja iako, naravno, nešto slabije, kaže ovaj naš stručnjak.
Nove studije govore i o tome kako se hibridna imunost javlja i zbog memorijskih B-stanica.
Naš nam je stručnjak objasnio i o čemu se tu radi. – Protutijela proizvode diferencirani oblici limfocita B koje nazivamo plazmablasti i plazma-stanice. Po završetku njihove funkcije iz cijele reakcije zaostaju tzv. memorijski limfociti B, koji se u ponovnom kontaktu vrlo brzo aktiviraju i dovode do nove proizvodnje visokoafinitetnih protutijela. Po svemu sudeći u ljudi koji su preboljeli bolest afinitet protutijela protiv virusnih epitopa zbog stabilnog memorijskog odgovora limfocita B postupno raste i godinu dana nakon preboljenja, dok u slučaju cijepljenja to traje puno kraće i iznosi svega nekoliko tjedana. Ovo sazrijevanje i povećanje afiniteta u preboljelih posljedica je različite prezentacije S-proteina imunološkom sustavu u infekciji naspram cijepljenja. To povećanje afiniteta zahvaća i ona protutijela specifična za zajedničke epitope različitih virusnih sojeva –objasnio je dr. Trobonjača nastavljajući kako u imunološkom odgovoru postoji karakteristika koju zovemo izvorni antigenski grijeh ili Hoskinsov učinak. On se odnosi na sklonost imunološkog sustava da koristi memorijske stanice prijašnjih infekcija i nakon ponovljenog izlaganja sličnim ali ipak različitim antigenskim epitopima.
– Drugim riječima, ako smo infekcijom stvorili memorijske limfocite B specifične za jedan set antigenskih epitopa, mi ih možemo potaknuti cjepivom bez obzira na to što u cjepivu nalazimo nešto drugačije ali slične epitope. To je razlog zašto mi wuhanskim cjepivom možemo potaknuti memorijske limfocite B čovjeka koji je prebolio infekciju alfa, delta, beta ili nekom drugom varijantom. Tako se limfociti B specifični za ekskluzivne epitope delta-virusa mogu potaknuti sličnim epitopima wuhanskog cjepiva –rekao je. S druge strane, kaže, cjepivom također potičemo i one limfocite B koji proizvode protutijela protiv zajedničkih epitopa koje nalazimo u različitim sojevima. – Nažalost, nemamo podataka što bi bilo obrnuto, dakle u ljudi koji su se cijepili, a zatim preboljeli bolest, odnosno nemamo odgovora na pitanje bi li epitopi virusnih proteina, primjerice delta-virusa, mogli stimulirati memorijske limfocite B koji su stvoreni protiv ekskluzivnih i zajedničkih epitopa koje nalazimo u S-proteinu wuhanskog cjepiva – kaže naš imunolog. Ima i dokaza kako se kod ljudi koji su cijepljeni s dvije doze bez preboljenja razvijaju memorijski B-limfociti koji prepoznaju različite koronaviruse, pa čak i one koji uzrokuju najobičnije prehlade. Te bi stanice trebale lučiti antitijela ako se ponovo susretnu s koronavirusom SARS-SoV-2. Ima i procjena kako bi primjena treće doze mogla donijeti koristi hibridne imunosti. Primjeri iz svijeta također su intrigantni. U Kataru je primijećeno da osobe koje su preboljele zarazu pa onda dobile Pfizerovo cjepivo rjeđe budu pozitivne na testu. U Brazilu smatraju kako je pad broja pozitivnih zasluga upravo superimunosti jer su imali velike brojeve u ranoj fazi pandemije, a sada postigli znatnu procijepljenost.
Nove plazma-stanice
Prof. Polić objasnio je što se događa nakon cijepljenja preboljele osobe. – Cijepljenjem osoba koje su preboljele bolest potičemo fokusiranje imunološkog odgovora na S-protein potičemo plazmablaste na diferencijaciju u dugoživuće plazma-stanice, potičemo stvaranje novih plazma-stanica iz širokog spektra memorijskih limfocita B te potičemo dodatnu diverzifikaciju specifičnosti protutijela. Rezultat toga je vrlo visoka razina neutralizacijskih protutijela, među kojima se nalaze i ona koja zbog određenih mutacija u protutijelima djeluju bolje i na mutirane S-proteine imunorezistentnih varijanti virusa (npr. beta i delta-varijanta). Sama visoka razina neutralizacijskih proteina na cjepni S-protein (wuhanski soj virusa) može kompenzirati nešto slabiji afinitet tih antitijela na mutirane S-proteine imunorezistentnih sojeva virusa, ali isto tako tome pomažu i mutacije u genskim elementima za protutijela koje doprinose diverzifikaciji i stvaranju neutralizacijskih protutijela koja se jačim afinitetom vežu za mutirane proteine imunorezistentnih sojeva. Pretpostavljam da dodatna imunizacija trećom dozom prethodno cijepljenih ljudi vjerojatno doprinosi istom fenomenu. Diverzifikacija se događa i kod odgovora limfocitima T gdje se prilikom stvaranja memorijske imunosti čuvaju i klonovi limfocita T koji imaju slabiji afinitet prema originalnom antigenu, ali zato mogu biti ključni u kontroli mutiranih varijanti virusa. To bi moglo biti objašnjenje primijećene superimunosti ili hibridne imunosti koja se javlja u spomenutih osoba – rekao je ovaj naš stručnjak. Cijepljenje je, dakle, korisno u svakom slučaju, a svakako treba imati na umu da infekcija nosi isuviše velik zdravstveni rizik.