Katalin Kariko : « J’étais convaincue que tout était possible »
Pionnière. La chercheuse a consacré sa vie à l’ARNm, clé du vaccin Pfizer-BioNTech. Entretien revigorant.
Une conversation de plus d’une heure avec Katalin Kariko fait l’effet d’un grand shot de caféine. Notre entretien transatlantique par Skype, qui a démarré par une visite, téléphone portable en main, de sa maison de Philadelphie, se déroule à bâtons rompus. Il est parfois interrompu par le déferlement des messages qui inondent sa boîte mail. « Je reçois chaque jour des centaines de questions sur Research Gate, Facebook ou encore LinkedIn», explique cette femme de 66 ans, née à Szolnok, en Hongrie. Difficile d’imaginer que c’est à cette obstinée, entrée aux États-Unis à 30 ans, que l’on doit l’espoir de pouvoir bientôt ressortir de chez nous et, pourquoi pas, respirer dans la rue à pleins poumons. Car Katalin Kariko est l’une des grandes pionnières de la technologie du vaccin à ARN messager. En dépit des épreuves, elle a toujours cru dans cette méthode révolutionnaire qui a permis le développement ultrarapide des vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna. Il a d’abord fallu fuir la Hongrie communiste. «Comme je n’étais pas censée partir avec de l’argent, j’avais caché l’équivalent de 90 dollars dans l’ours en peluche de ma fille. » À l’université Temple, à Philadelphie, où elle atterrit, elle passe vite d’une période de grâce au placard. Cinq ans plus tard, elle rejoint l’université de Pennsylvanie. À l’époque, la mode est à l’ADN. Jugeant trop dangereuse sa manipulation, elle préfère persévérer dans ses recherches sur l’ARN en demandant une bourse dédiée. Résultat, elle est rétrogradée au rang de simple chercheuse. Une nouvelle fois: direction placard. «Katalin Kariko est une superstar. J’ai été témoin de son éthique professionnelle, de sa capacité de concentration et de sa faculté de faire ce qui
est bien contre toute attente », explique aujourd’hui David Langer, directeur du département de neurochirurgie de l’hôpital Lenox Hill, à New York, qui a travaillé avec elle quand il était jeune médecin. Beaucoup voient aujourd’hui en elle un futur Prix Nobel. Ayant choisi de rejoindre la start-up allemande BioNTech en tant que vice-présidente en 2013, elle reste mordue de recherche et continue de converser avec des chercheurs du monde entier, « si cela permet de rendre le monde meilleur ». Et c’est peut-être ce qu’il adviendra si chacun, comme elle, peut tendre avec fierté sa carte de vaccination. Elle a été tamponnée par l’université de Pennsylvanie le 18 décembre et le 8 janvier. « Cela veut dire que je suis maintenant protégée à hauteur de 94 %. »
Le Point: Quelle a été votre première réaction lorsque vous avez réalisé l’incroyable efficacité du vaccin utilisant votre technologie?
Katalin Kariko: Je n’ai pas été surprise. Nos expériences menées sur les animaux concernant plusieurs virus, comme Zika, la grippe ou encore le virus du sida montraient que cela fonctionnait de façon tellement incroyable que – j’étais peut-être naïve – je n’ai pas douté de notre réussite. Peut-être aussi parce que je ne connaissais pas suffisamment les coronavirus [rire].
Réalisez-vous que, grâce à vous, les gens rêvent de nouveau de sortir, de se rencontrer?
Ce n’est pas uniquement grâce à moi, ni à tous ceux qui ont aidé notre équipe, parmi lesquels les chercheurs de l’université de Pennsylvanie comme Norbert Pardi ou Drew Weissman. Ce sont aussi les scientifiques de BioNTech, de Moderna, de Pfizer qui ont fait monter cette solution en puissance. Il y a tant de personnes impliquées ! Je veux insister sur ce point. Leur talent et leur expertise ont été nécessaires pour mettre au point les vaccins, accélérer les essais, assurer la distribution… Mon PDG, Ugur Sahin [BioNTech, NDLR], mais aussi celui de Moderna, Stéphane Bancel, sont des visionnaires, ils se sont rendu compte dès janvier qu’il fallait agir.
Allons-nous revivre «comme avant»?
Je pense que notre vie va revenir à la normale. Je crois que d’ici à cet été nous aurons vaincu le virus. J’étais inquiète sur le fait que la résistance au vaccin ralentirait le process, mais aujourd’hui le problème, c’est le manque de vaccins, essentiellement en Europe et dans le reste du monde.
Mais les variants ne nous renvoient-ils pas à la case départ?
Les vaccins à ARNm induisent deux types de réponses immunitaires. La première, la réponse humorale, repose sur les anticorps qui capturent le virus et empêchent l’entrée dans les cellules en se liant aux protéines Spike. La deuxième réponse, dite cellulaire, s’appuie sur les lymphocytes T qui reconnaissent de minuscules morceaux de protéine Spike à la surface des cellules infectées avant de les éliminer. Des variants, tels que le britannique, le sud-africain ou le brésilien, pourraient échapper à la détection par les anticorps, mais pas à la reconnaissance par les lymphocytes T. Ainsi, ces variants ne pourront pas totalement éviter les réponses induites par les vaccins ARNm. Nous venons tout juste de démontrer que le variant britannique est neutralisé par le sérum d’individus vaccinés avec notre vaccin ARNm. Il n’échappe donc même pas à la réponse anticorps. C’est une bonne nouvelle pour nous, une mauvaise pour le virus.
Comprenez-vous la défiance de certains envers ce vaccin, notamment en France?
J’imagine que de nombreuses personnes ont peur des effets à long terme à cause de la rapidité de la mise au point du vaccin. Mais, vous savez, Moderna a déjà utilisé des vaccins à ARN messager (ARNm) contre la grippe. On ne vous inocule pas des composants chimiques inconnus, mais simplement de l’ARNm que votre corps produit déjà lui-même !
Avez-vous participé vous-même aux expériences sur le vaccin contre le Covid-19?
Il y a un an, avant que l’épidémie n’occupe tous les médias, je travaillais sur un vaccin à ARNm contre la grippe avec le laboratoire Pfizer. La différence entre un tel vaccin et celui qui protège contre le Covid-19 n’est pas énorme. La procédure est la même, il s’agit d’une simple modification de l’ARN contenu dans le vaccin. Il a fallu de longues heures, des journées, des week-ends et des mois de travail pour permettre au vaccin contre le Covid-19 d’être extrêmement efficace. Mais la réflexion sur cette technologie est beaucoup plus ancienne. Cela fait des années, avec mon équipe, que nous découvrons des améliorations régulières dans le procédé, et de nombreux collègues travaillent sur le sujet partout dans le monde.
Depuis quand cet ARNm vous passionne-t-il?
En Hongrie, déjà, je travaillais sur l’ARN messager et mes collègues en synthétisaient chimiquement. Personne dans mon labo, au début des années 1980, ne parlait d’ailleurs d’ADN, c’était un gros mot ! [Rire.]
Pourquoi avoir décidé de faire de la recherche aux États-Unis?
Quitter la Hongrie en 1985 a été une décision difficile, j’adorais mon labo. Le problème, c’est qu’il était totalement impossible d’y travailler faute de moyens et, pour les grands groupes pharmaceutiques, l’ARN n’était pas un champ de recherche convaincant. J’ai été candidate à un poste en France, à Montpel- ■
lier, au sein du laboratoire de Bernard Lebleu, mais il était encore très difficile, à l’époque, d’accéder à des centres de recherche d’Europe de l’Ouest depuis la Hongrie. Nous sommes donc partis pour Philadelphie. C’était une énorme prise de risque pour moi. Avec mon mari, nous avions une fille de 2 ans et demi, un nouvel appartement confortable. En Hongrie, j’avais ma propre machine à laver, à Philadelphie je lavais mon linge la nuit dans un sous-sol. Mais j’étais convaincue que la situation allait s’améliorer, que tout était possible. Si j’étais restée en Hongrie, je serais devenue cynique, aigrie, médiocre.
Que pensez-vous du paysage de la biotech en France?
La France, c’est un beau pays pour les vacances d’été. Mais essayez donc de comprendre pourquoi les Français ont dû venir ici, aux États-Unis ? Pourquoi Stéphane Bancel [le PDG de Moderna, NDLR] ne dirige pas une entreprise française en France pour mettre au point des vaccins ? Pourquoi il n’y a pas plus de sociétés comme BioNTech en France ? Je pense que c’est à cause du financement. Ici, avec le capital-risque, on donne davantage aux petites entreprises. C’est sans doute une question de culture, qui n’existe peut-être pas en Europe. Ici, les gens investissent plus dans les biotechnologies, parfois dans 30 entreprises différentes, et si une réussit, tant mieux. Quand une piste mérite d’être explorée, on poursuit !
Aller aux États-Unis vous a donné des ailes…
Cela nous a tous poussés à être meilleurs. D’ailleurs, ma fille, Zsuzsanna Francia, est devenue double médaillée d’or olympique d’aviron ! Comme elle le dit, après 500 mètres de course, elle ressent de fortes douleurs dans les muscles, mais elle ne renonce jamais. Son objectif est de finir première ! C’est sans doute ainsi que je définirais les États-Unis : on y prend des risques majeurs, mais pour des retombées potentielles majeures. Quand vous émigrez et repartez à zéro, vous n’avez rien à perdre ! En Hongrie, mon mari était ingénieur, en arrivant ici il était gardien ou faisait le ménage.
Et vous, vous travailliez sur vos molécules d’ARN?
En arrivant à Philadelphie, j’ai continué mes recherches. Dès 1986, nous testions des premiers traitements avec de l’ARN [pas encore de l’ARN messager, NDLR]. Il s’agissait d’induire la production d’interférons, des molécules impliquées dans l’immunité, chez des patients infectés par le virus du sida.
Pourquoi ne pas avoir travaillé sur l’ADN, comme une majorité de chercheurs à l’époque?
Dans les années 1990, l’ARN est resté dans l’ombre de l’ADN. C’était la grande décennie de la thérapie génique avec le programme de séquençage du génome humain, le Human Genome Project. Il a permis de décrypter l’ensemble de nos chromosomes et de découvrir de nouvelles maladies génétiques que tout le monde a voulu soigner. On a alors utilisé des virus à ADN pour transporter les séquences de génome dans les cellules des malades. Tout le monde était focalisé là-dessus et nous n’avions que deux ou trois articles publiés par an sur l’ARN. Pourtant, dès 1956, grâce aux travaux sur le virus de la mosaïque du tabac, on savait que l’ARN messager pouvait également transporter toutes les informations génétiques.
Pourquoi la communauté scientifique ne s’y est-elle pas intéressée?
Il a fallu attendre le milieu des années 1980 pour réussir à synthétiser de l’ARN messager en laboratoire. Grâce à différentes innovations, tout est devenu plus simple pour le produire, le manipuler et l’introduire dans des cellules. Dès lors, nous avons commencé à comprendre que l’on pourrait tout aussi bien utiliser de l’ARN pour transporter les informations génétiques dans les cellules. C’était très excitant, on avait l’impression de pouvoir tout faire ! Pourtant, cela n’intéressait personne – ou presque.
Votre rencontre avec Drew Weissman a également été déterminante?
C’était en 1998. J’étais déjà à l’université de Pennsylvanie depuis une dizaine d’années et je travaillais avec mon équipe sur l’ARN. Nous étions enthousiastes. Aujourd’hui, tout est digital, mais, à l’époque, on passait du temps autour de l’imprimante Xerox. Un jour, j’y croise un inconnu venu d’un autre département. Je jette un oeil sur ce qu’il imprime et nous engageons la conversation. Il me dit qu’il travaille dans le laboratoire d’Anthony Fauci [l’actuel conseiller Covid-19 à la Maison-Blanche, NDLR] sur des vaccins préventifs et curatifs contre le VIH. Alors, je lui ai parlé de mes travaux et j’ai dit : « Moi, je peux faire un vaccin à base d’ARN.» Ç’a été le déclic! Mais on s’est aperçus que cela créait une terrible inflammation. J’étais bien embêtée, je me disais que pour soigner les gens il ne faut pas provoquer une trop forte réaction, alors que Drew, lui, était enthousiaste. Pour lui, cela signifiait que le système immunitaire réagissait, or c’est ce qu’on attend d’un vaccin. On a donc multiplié les tests jusqu’à
« Ici, les gens investissent plus dans les biotechnologies, parfois dans 30 entreprises différentes. Et si une réussit, tant mieux. »
trouver la formule d’ARN pas trop immunogène, mais qui reste bien prise en charge par la cellule. On a trouvé comment réduire l’inflammation en provoquant une production de protéines beaucoup plus forte avec notre ARN modifié. Même si on ne comprenait pas pourquoi, on a vite saisi qu’une voie s’ouvrait pour soigner énormément de maladies.
Suite à ce travail, en 2005, vous publiez, avec Drew Weissman, un article remarqué et l’université de Pennsylvanie dépose un brevet lié à votre invention. Que s’est-il passé ensuite?
Nous avons reçu des financements pour nous lancer, sauf qu’entretemps l’université de Pennsylvanie a négocié la vente de ce brevet avec la société Epicentre Biotechnologies [dirigée par l’Américain Gary Dahl, aujourd’hui à la tête de Cellscript, NDLR] et pas avec nous. Nous étions furieux. Epicentre a même cherché à nous vendre une sous-licence de ce brevet! Habituellement, on confie la licence d’un brevet à ses inventeurs. Après tout, nous en savions plus sur l’ARNm que n’importe qui d’autre et nous étions susceptibles d’en tirer le maximum, mais l’université n’était pas de cet avis.
Le cofondateur de Moderna et professeur à Harvard, Derrick Rossi, juge que vous méritez le prix Nobel pour vos travaux révolutionnaires. Qu’en pensez-vous?
Quand je l’ai rencontré à Harvard, il me l’a dit les yeux dans les yeux. Mais, pour être honnête, je ne l’ai pas pris au sérieux car on parle quand même du prix Nobel! Je pense simplement que si nous avions reçu plus d’argent en 2006, nous aurions pu créer une entreprise aussi respectée que Moderna. Après, je reste convaincue que les lauréats d’un prix Nobel perdent beaucoup en capacités de recherche car ils passent leur temps à parler aux médias, à répéter ce qu’ils savent et à ne plus apprendre de nouvelles choses. J’espère ne pas devenir comme cela, prix Nobel ou non ! J’ai dit à mes collègues que si un jour je n’étais plus à jour sur les publications, qu’ils me le disent et qu’alors j’arrêterais de parler aux médias.
Avec plus de financements, de nouvelles découvertes pourraient-elles être réalisées pour soigner d’autres maladies grâce à l’ARNm?
C’est un sujet auquel j’ai souvent réfléchi et je peux vous dire que ce n’est pas qu’une question d’argent. Si les scientifiques pouvaient mettre de côté leur ego, partager leurs informations, nous pourrions nous attaquer à d’autres maladies. Le système n’est pas optimal. Les spécialistes ne partagent pas car ils sont en compétition. Les trois sociétés que sont CureVac, BioNTech et Moderna organisent depuis 2013 des échanges académiques au sujet de l’ARNm auxquels j’ai participé. Nous avons partagé de nombreuses données avec des Japonais, des Coréens et des Chinois. Mais il est extrêmement difficile de coordonner les recherches et de convaincre l’ensemble des acteurs que la coopération est la meilleure des stratégies.
Devrions-nous davantage financer la recherche fondamentale sans penser à la rentabilité immédiate?
Bien sûr ! Aujourd’hui, des gens meurent, l’économie mondiale est à l’arrêt, tout cela parce que l’on a préféré investir dans le domaine militaire. Il est urgent d’investir dans la recherche – fondamentale et appliquée – et de faire en sorte que les enfants aient envie de devenir chercheurs. Il y a tant de maladies à traiter, tant de choses à découvrir.
Quel est le livre qui vous a le plus inspirée?
Le livre qui m’a le plus marquée alors que j’étais au lycée est Le Stress de la vie, du Hongrois Hans Selye. Il est le premier à avoir appliqué le terme « stress » au corps humain, alors qu’il était employé essentiellement en physique. Sa théorie? Les gens gâchent du temps et leur vie avec des regrets. Si j’ai persévéré sur l’ARN alors que personne n’y croyait, c’est parce que je n’ai pas attendu qu’on me tape sur l’épaule pour me dire: « Katie, tu fais du bon boulot ! » Je savais que ce que je faisais était bien. Et que cela s’améliorerait.
Quel conseil donnez-vous aux jeunes chercheurs?
Ne cherchez pas les récompenses, l’argent ou la gloire. Faites de votre mieux et soyez satisfaits. Dans cette société de l’apparence, ce n’est pas votre look qui doit compter, mais bien la valeur que vous générez. La gloire immédiate n’a pas d’importance. Parfois, on travaille pendant des mois, des années avant d’obtenir un résultat. S’il n’y avait pas eu cette pandémie, personne ne saurait qui je suis – et cela m’irait très bien.
Avez-vous pensé un jour à abandonner vos recherches?
Jamais. Aujourd’hui, j’ai assez d’argent pour pouvoir me permettre de ne rien faire, de traîner chez moi. Pourtant, je n’ai jamais arrêté de travailler ! J’ai toujours un objectif, un nouveau projet qui me motive. Je pense encore pouvoir apporter ma pierre à des édifices de recherche. Un jour, je m’effondrerai au milieu de mes recherches… ■
« Je n’ai pas attendu qu’on me tape sur l’épaule pour me dire : “Katie, tu fais du bon boulot !” Je savais que ce que je faisais était bien. »