Die schwierige Suche nach neuen Antibiotika
Forschung Wissenschaftler setzen auf Naturstoffe und eine frühe Typisierung krankmachender Keime
Braunschweig Silbrig glänzend stehen die Edelstahl-Fermenter im Untergeschoss des Laborgebäudes. Manche der zylinderförmigen, fest verschlossenen Gefäße fassen nur zehn, andere 300 Liter. Sonden kontrollieren, ob drinnen alles nach Plan läuft. Sieht man durch das Schauglas ins Innere des größten Fermenters, erkennt man eine leicht wabernde Masse, die sich am Rand in beigegelben Plaques absetzt. Dies sind Pilze, die in einer Nährlösung wachsen und die dabei einen Stoff produzieren, der vielleicht einmal Leben retten könnte.
Marc Stadler ist der Herr der Pilze. Er ist Leiter der Abteilung Mikrobielle Wirkstoffe am HelmholtzZentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig. Zusammen mit seinen Kollegen ist er auf der Suche nach neuen Substanzen, die als Antibiotika bakterielle Krankheitserreger abtöten oder in Schach halten können. „Pilze sind als Produzenten solcher Wirkstoffe sehr vielversprechend. Sie können sehr viele Sekundärstoffe herstellen, da sie jede Menge Gene und Gen-Cluster für derartige Stoffe enthalten“, beschreibt Marc Stadler seine Lieblingsorganismen. Schon das erste Antibiotikum, das die Menschen sich zunutze machten, das Penicillin, stammt aus einem Pilz, aus dem Schimmelpilz Penicillium notatum.
Nach der Entdeckung des Penicillins und weiterer Antibiotika war die Zuversicht der Forscher in den 70er Jahren des vorigen Jahrhunderts groß, dass es gelingen würde, Infektionskrankheiten weltweit zu besiegen. Doch man hatte die Rech- nung ohne die Krankheitserreger gemacht. Gerade dort, wo viele Antibiotika eingesetzt wurden, entwickelten die Bakterien rasch Resistenzmechanismen, die sie unempfindlich machten.
Da die Keime untereinander in regem Stoffaustausch stehen, gaben sie die Erbinformationen für die Resistenzentwicklung schnell weiter – mit der Folge, dass heute viele Krankheitserreger gegen die gängigen Antibiotika resistent sind. Dies ist umso schlimmer, als nach wie vor weltweit jährlich rund zwölf Millionen Menschen durch eine Infektion ihr Leben verlieren. Zudem schränkt die rasante Resistenzentwicklung vieler Krankheitserreger die Therapiemöglichkeiten weiter ein. Im schlimmsten Fall gibt es kein Mittel mehr, das hilft.
Wenn das Immunsystem der oft schwerkranken Patienten nicht allein mit den Bakterien fertig wird, ist die Situation aussichtslos. Allein in der Europäischen Union sterben jährlich 25000 Menschen aufgrund von Antibiotikaresistenzen, wie das European Centre for Disease Prevention and Control schätzt. „Wir brauchen dringend neue Stoffklassen mit neuen Wirkorten“, kommentiert Stadler die Lage. Dies ist allerdings leichter gesagt als getan.
Es hat sich als äußerst schwierig erwiesen, Antibiotika mit neuen Wirkprinzipien zu finden, die also Bakterien an einer Stelle treffen, an der nicht sofort raffinierte Resistenzmechanismen das Überleben der Keime sichern. Auch die Pharmaindustrie hält sich bei der Antibiotika-Suche zurück, denn die Gewinnmöglichkeiten mit solchen Präparaten sind recht gering. Der Grund ist, dass neue Antibiotika als Reserve-Medikamente möglichst selten und nur in schweren Fällen zum Einsatz kommen sollen – auf diese Weise lässt sich für die Firmen kein Geld verdienen.
Die Forscher am HZI setzen bei ihrer Suche nach neuen Antibiotika auf komplex aufgebaute Naturstoffe, die von im Boden lebenden Bakterien oder Pilzen ausgeschieden werden. Da Bakterien mithilfe dieser Stoffe untereinander kommunizieren, ist das wichtigste Kriterium für eine Wirkung schon erfüllt: Sie durchdringen die Zellhülle und gelangen ins Innere der Bakterien. Wenn sich dann herausstellt, dass bestimmte Keime tatsächlich am Wachstum gehindert oder abgetötet werden, ist dies nur der erste Schritt in Richtung zu einer neuen Arznei.
„Naturstoffe werden nur zu 25 Prozent später so eingesetzt, wie sie gefunden werden“, erklärt Mark Brönstrup, Leiter der Abteilung Chemische Biologie am HZI. „Meist müssen die Stoffe optimiert werden.“Um als Arzneimittel auf den Markt zu kommen, müssen sie z.B. eine hohe Stabilität im Blutkreislauf des Patienten aufweisen, sich am Ort der Infektion anreichern oder ganz allgemein gut verträglich sein. Diese Verbesserungen werden durch Eingriffe in die chemische Struktur der Wirkstoffe erreicht. Bisher werden die Veränderungen am Molekül der vorliegenden Substanz nachträglich im Labor vorgenommen, doch am HZI wird auch an einem neuen Verfahren geforscht, bei dem gezielt bestimmte Gene des Wirkstoff-Produzenten verändert werden. Auf diese Weise produziert der herstellende Organismus gleich ein modifiziertes Molekül, das spezifischer wirkt und weniger Nebenwirkungen hat.
Einen ganz anderen Ansatz, das Resistenzproblem in den Griff zu bekommen, verfolgt Susanne Häußler. Die Leiterin der Abteilung Molekulare Bakteriologie am HZI befasst sich mit der Diagnostik, also mit dem Erkennen des krankmachenden Keims und mit seinen Eigenschaften im Hinblick auf Antibiotika-Resistenzen. „Heute wird noch wie zu Robert Kochs Zeiten gearbeitet. Bis man weiß, wer der Erreger ist und welche Antibiotika wirken, vergehen mehrere Tage“, beschreibt sie die Situation.
In dieser Zeit kann sich der Zustand des Patienten drastisch verschlechtern, da die behandelnden Ärzte nicht wissen, welches spezifische Antibiotikum wirkt. Stattdessen versuchen sie es meist mit einem Breitspektrum-Antibiotikum, das auch andere, positiv wirkende Bakterien abtötet und das Resistenzproblem noch verschärft. Ob ein Antibiotikum wirkt, kann man bisher nur feststellen, indem man den Krankheitserreger in Gegenwart dieser Substanz wachsen lässt. Das Nährmedium bleibt klar, wenn der Keim abgetötet wird oder sich nicht mehr teilen kann; es trübt sich ein, wenn der Keim unbeeindruckt weiter wächst.
„Die Antibiotika-Testung beruht bisher auf Wachstum und das dauert nun mal“, sagt Häußler. Ihr neuartiger Ansatz fußt auf der genetischen Typisierung der pathogenen Keime, speziell des Bakteriums Pseudomonas aeruginosa. Dieser gramnegative Mikroorganismus verursacht viele Krankenhausinfektionen. Er befällt offene Wunden, Harnwege oder verschleimte Lungen und ist die Haupttodesursache von Patienten mit Mukoviszidose. Er ist oft multiresistent – die üblichen Antibiotika wirken nicht mehr.
Als erstes bestimmte das Team um Susanne Häußler das Genom aller verfügbaren PseudomonasStämme und legte damit eine Datenbank an. Da die Resistenzen oft nur von ganz wenigen Genen abhängen, konnten sie die Veränderungen im Genmuster bestimmten Resistenzen zuordnen. Jetzt reicht es aus, diese veränderten Gene aufzufinden, um sagen zu können, welche Antibiotikatherapie nicht erfolgreich sein wird. Im Umkehrschluss ergeben sich daraus die wirksamen Medikamente.
„Die Feststellung der Antibiotika-Resistenzen durch molekulare Marker hat zudem den Vorteil, dass man damit auch die Herkunft des Erregers eingrenzen kann“, erklärt Häußler. Kommt eine bestimmte Form des Bakteriums lediglich auf einer Krankenhausstation gehäuft vor, dann liegt dort irgendwo der Ursprung der Infektionen, den es zu finden gilt. Tritt eine Version nur bei einem Patienten auf, dann hat er sie vermutlich ins Krankenhaus mitgebracht. Bis diese molekulare Diagnostik im Klinikalltag ankommt, wird aber noch einige Zeit vergehen. Derzeit dauert es noch rund neun Stunden, bis das Resultat vorliegt. Die HZI-Forscher peilen eine Zeit von fünf Stunden an.
Meist müssen die Stoffe optimiert werden