Ritmos circadianos
ste año, el Premio Nobel de Fisiología y Medicina se entregará a los doctores Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young por sus descubrimientos de las bases moleculares de los ritmos circádicos. El premio llega después de varias décadas de estudios realizados por investigadores de todo el mundo, empeñados en desentrañar cuáles son y cómo funcionan los elementos que integran y regulan lo que conocemos como el reloj biológico, del cual dependen prácticamente todas las funciones de los seres vivos.
El término circadiano o circádico, proviene del latín circa, que significa “alrededor de” y dies, cuyo significado es “día”. Las funciones de las células, los tejidos y los órganos de las plantas y animales –incluido, desde luego, el ser humano– están acoplados con la rotación del planeta. La respiración, los latidos cardiacos, la presión arterial, la actividad motora o la secreción de hormonas, para citar sólo algunos ejemplos, presentan mayor o menor actividad dependiendo de la hora del día, y estas variaciones están sincronizadas por los ciclos de luz y oscuridad, cuyo periodo es de aproximadamente 24 horas.
Lo impresionante es que estas variaciones funcionales se expresan aun en condiciones de aislamiento. Por ejemplo, una planta sometida a oscuridad constante presenta el movimiento habitual de sus hojas que se abren o contraen, como si estuviera en su medioambiente natural; o la función de una célula aislada de un organismo, por ejemplo, la respuesta a la luz de una célula de la retina en condiciones de oscuridad continua, conserva las variaciones circádicas. Esto es lo que llevó a proponer la existencia de un reloj biológico interno en los seres vivos. Desde luego las preguntas que surgían eran múltiples, entre ellas: ¿qué es físicamente el reloj biológico?, ¿dónde está localizado? y ¿cómo funciona?
La caracterización de la ritmicidad de las distintas funciones orgánicas fue en sí mismo un gran tema de investigación durante la segunda mitad del siglo XX. Entender cómo se expresan esos ciclos en las diferentes especies fue algo de gran importancia no sólo para la investigación básica, sino además para la medicina, pues los desarreglos en el reloj biológico se traducen en alteraciones del funcionamiento de un tejido o de todo el organismo, dando lugar a diferentes patologías; de igual modo, los efectos de los fármacos en el tratamiento de las enfermedades son distintos dependiendo de la hora del día en el que se administran.
Pero si bien se avanzó mucho en la caracterización de la ritmicidad circadiana, las respuestas a las preguntas centrales permanecían en el misterio. Lo que hicieron los laureados este año con el Nobel fue –como ha explicado la academia sueca– unir las piezas de un rompecabezas. En los años 70, Seymour Benzer y Ronald Konopka, trabajando en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, observaron que la mutación de un gen (de naturaleza en ese entonces desconocida) provocaba la alteración del ritmo en esa especie, lo que ya daba la pista de que el reloj tenía una base genética; es decir, el reloj podría ser un gen al que llamaron period.
En 1984, Hall, Rosbash y Young confirmaron esta idea, y lograron aislar a period el gen responsabe de la ritmicidad en la Drosophila. La pregunta siguiente fue, desde luego, cómo funciona. Hall y Rosbash descubrieron que la proteína sintetizada por este gen llamada PER se acumulaba durante la noche en el núcleo de las células y su concentración disminuía durante el día, oscilando conforme a un ciclo de aproximadamente 24 horas. Encontraron además que la proteína PER regula la actividad del gen que le da origen; es decir, la actividad de period, con lo que estaría regulando su propia producción en un claro proceso de retroalimentación. Dicho en otras palabras, a mayor concentración de PER durante la noche, menor actividad de period.
Pero PER se sintetiza en el citoplasma de las células y se acumula en el núcleo, la pregunta era entonces: ¿cómo es que ingresa del citoplasma al núcleo, es decir, al sitio en el que se encuentra el genoma, o sea period? La repuesta la obtuvo Michael Young al encontrar otros componentes de esta compleja maquinaria de relojería. Se trata de dos genes, uno llamado doubletime, el cual sintetiza una proteína llamada DBT, la cual se asocia con PER para ingresar al núcleo y bloquear así la actividad del gen period. Quedaba una pregunta más por resolver: ¿qué regula la frecuencia de las oscilaciones? Young descubrió otro gen llamado timeless que da lugar a la proteína llamada TIM, la cual retrasa la acumulación de PER y la ajusta a una frecuencia de 24 horas.
Todas las piezas disponibles hasta hoy permiten armar un rompecabezas que ofrece una explicación sobre un delicado mecanismo biológico acoplado a la rotación del planeta, la cual regula las funciones en la Drosophila… y quizá en todos los seres vivos.
A la memoria de Hugo Aréchiga