CZTERY ETAPY CHROBY
Kiedy podaje się remdesivir, a kiedy deksametazon? Co z tlenem? Czy warto stosować amantadynę i witaminę D? Wyjaśnia epidemiolog i zakaźnik prof. Robert Flisiak.
Możliwości leczenia zakażenia SARS-CoV-2 i zapalenia płuc COVID-19 są bardzo ograniczone. Nie mamy tak skutecznych leków jak choćby w przypadku wirusa HCV (wirusowego zapalenia wątroby typu C) czy HIV. Pewne narzędzia jednak mamy – tłumaczy prof. dr hab. n. med. Robert Flisiak z Kliniki Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, prezes Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Profesor opisał przebieg zakażenia i choroby COVID-19, a także możliwości jej leczenia podczas konferencji zorganizowanej przez Health Project Management.
PRZEBIEG ZAKAŻENIA KORONAWIRUSEM SARS-COV-2
Podczas pierwszego etapu zakażenia, tak jak w wielu tego typu infekcjach, dochodzi przede wszystkim do ataku na komórki nabłonka dróg oddechowych.
Kluczowym elementem jest białko TMPRSS2 (przezbłonowa proteaza serynowa 2), które aktywuje szczytowe białko S wirusa. Aktywowane białko S rozszczepia receptor ACE2 obecny na komórkach układu oddechowego, umożliwiając wiązanie SARS-CoV-2 do błony komórkowej. Następnie wirus wnika poprzez endocytozę do komórek nabłonka dróg oddechowych, namnaża się i atakuje sąsiednie komórki.
Ta faza infekcji, w tym zajmowanie kolejnych komórek, trwa zwykle około tygodnia.
Co ważne, zakażenie SARS-CoV-2 jest zakażeniem samoograniczającym się – bez powikłań powinno zakończyć się po kilku dniach i tak się dzieje w znacznej większości przypadków. Niebezpieczne są następstwa infekcji, gdy dochodzi do zajęcia pęcherzyków płucnych i aktywacji komórek układu odpornościowego, przede wszystkim limfocytów, monocytów, neutrofili i makrofagów. Uwalniane są wtedy cytokiny prozapalne.
Uwolnienie ich w dużych ilościach wywołuje tak zwaną burzę cytokinową.
– To właśnie ona jest odpowiedzialna za wiele groźnych zjawisk, które mają miejsce w układzie oddechowym – opisuje prof. Flisiak. – Dochodzi do nasilenia zmian zapalnych, zgrubienia tkanki śródmiąższowej. W efekcie ma miejsce zwiększona przepuszczalność śródbłonków naczyń, a konsekwencją tego jest obrzęk płuc. Jednocześnie, jak często bywa w takich sytuacjach, dochodzi do aktywacji układu krzepnięcia; wzrasta więc bardzo ryzyko zmian zakrzepowo-zatorowych, dotyczących nie tylko płuc, ale również innych narządów. To są największe zagrożenia związane z samym zakażeniem koronawirusem.
Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami przebieg COVID-19 dzielimy na cztery stadia.
STADIUM PIERWSZE
1 Jest to stadium bezobjawowe lub skąpoobjawowe. Saturacja (wysycenie) krwi tlenem zwykle wynosi powyżej 95 proc. Pacjenci nie wymagają z reguły hospitalizacji, pozostają pod opieką lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej.
W tym stadium stosuje się leki przeciwgorączkowe (paracetamol, ibuprofen). Zaleca się odpoczynek i picie dużej ilości płynów.
Nie zaleca się natomiast stosowania glikokortykosteroidów, czyli w tym przypadku deksametazonu (to znany od wielu lat syntetyczny steryd; jako lek przeciwzapalny ma hamować wspomnianą wcześniej burzę cytokinową, a więc nadmierną reakcję zapalną wywołaną przez układ odpornościowy w odpowiedzi na zakażenie koronawirusem).
– Przeprowadzone dotychczas badania wykazały brak skuteczności podawania sterydów na tym etapie. Przeciwwskazane są również antybiotyki i leki przeciwgrypowe – mówi prof. Flisiak. – Nie mają one sensu, chyba że stwierdzono współistnienie infekcji bakteryjnej lub grypy.
W zakażeniach SARS-CoV-2 nie ma również medycznych wskazań do stosowania witaminy D.
Podobnie nie ma żadnych merytorycznych podstaw (ani żadnych badań klinicznych, które by ku temu skłaniały) do stosowania amantadyny (leku przeciw chorobie Parkinsona).
– Mamy tylko pojedyncze doniesienia bazujące na chorych, którzy z dużym prawdopodobieństwem i tak by pewnie wyzdrowieli – uważa prof. Flisiak.
– Pamiętajmy, że stadium bezobjawowe lub skąpoobjawowe dotyczy ok. 90 proc. wszystkich zakażonych. Jeżeli ktoś twierdzi, że przeleczył amantadyną kilkudziesięciu chorych i odniósł sukces, to jest bardzo prawdopodobne, że w tej populacji uzyskałby taki sam efekt, nie stosując niczego. Amantadyna nie znalazła zastosowania nawet w grypie; uznano, że jest tu bardzo słabym lekiem – przypomina uczony.
Ważnym elementem jest za to kontrola saturacji tlenowej. Obecnie specjaliści pracują nad wdrożeniem systemu alarmowania (poprzez smartfony lub tablety) lekarzy rodzinnych lub ratowników medycznych z wykorzystaniem wypożyczanych do domu pulsoksymetrów.
Pierwszy tydzień leczenia to przede wszystkim terapia przeciwwirusowa i przeciwzapalna
STADIUM DRUGIE
2 Jest to już stadium pełnoobjawowe. Dochodzi do niego u 10-20 proc. chorych. Wysycenie krwi tlenem z reguły spada u nich poniżej 95 proc. To osoby, które powinny trafić do szpitala – istnieje bowiem duże ryzyko postępu choroby.
Drugie stadium zwykle pojawia się jeszcze w jej pierwszym tygodniu (stadium pierwsze może przechodzić w drugie bardzo szybko). Jest to okres, w którym ma miejsce największe namnażanie wirusa.
Wtedy powinno się zastosować lek przeciwwirusowy. Jedynym aktualnie zarejestrowanym jest remdesivir. Stosuje się go przez pięć dni.
A co z osoczem ozdrowieńców? Prof. Flisiak przypomina, że nie ma mocnych dowodów na skuteczność stosowania osocza ozdrowieńców i na świecie nie jest to metoda polecana. – Natomiast w Polsce zdecydowaliśmy się stosować jed
nak osocze ozdrowieńców jako alternatywę, gdy brak remdesiwiru – tłumaczy.
Jako leczenie wspomagające w tym stadium COVID-19 ważna jest też heparyna drobnocząsteczkowa (lek przeciwzakrzepowy). Powinna być stosowana w dawkach profilaktycznych u wszystkich pacjentów.
Można też rozważyć antybiotykoterapię, ale tylko wtedy, gdy istnieje podejrzenie, że doszło również do infekcji bakteryjnej.
Oprócz tego stosuje się tlenoterapię. Zwykle u pacjentów z saturacją poniżej 95 proc. Na pewno wymagają jej pacjenci z saturacją poniżej 90 proc.
Chorym otrzymującym remdesiwir i tlenoterapię podaje się również deksametazon.
Pierwszy tydzień leczenia to zatem przede wszystkim terapia przeciwwirusowa i przeciwzapalna.
KIEDY NAJBARDZIEJ ZAKAŻAMY?
– Ważne, byśmy pamiętali, że pierwszy tydzień choroby (I/II stadium) to okres, w którym w organizmie pacjenta znajduje się aktywny, replikujący wirus. Przeprowadzone dotychczas badania pokazały, że po siódmej dobie wiremia (liczba wirusów w drzewie oskrzelowym) bardzo wyraźnie spada. W dziesiątej dobie praktycznie nie stwierdza się już wirusów – podkreśla prof. Flisiak.
– Poza tym, zanim one całkiem znikną, znajdują się w formie, która uniemożliwia im replikację. To po prostu fragmenty wirionów (cząstek wirusa), które uległy już rozpadowi. Dlatego o zakaźności możemy mówić do piątego-siódmego dnia – wyjaśnia.
Jeszcze nie tak niedawno do stwierdzenia tego, że ktoś nie jest już zakaźny, potrzebne były wyniki badań. Teraz wiemy, że nie ma potrzeby ich robić. Cząstki wirusa, badane za pomocą metody PCR, mogą być wykrywane przez dwa-trzy tygodnie, czasem nawet przez miesiąc. Ale to wcale nie znaczy, że badany nadal może zakażać innych.
Obecnie uznaje się, że pacjent przestaje być zakaźny już po kilku, maksymalnie po dziesięciu dniach. Wyjątkiem są pacjenci z dużymi niedoborami odporności; oni mogą zakażać do dwudziestego dnia.
– Największa gęstość cząstek wirusa ma miejsce jeszcze przed wystąpieniem objawów. Pacjenci są najbardziej zakaźni, zanim jeszcze wystąpią u nich objawy kliniczne – tłumaczy prof. Flisiak.
– To zresztą najważniejsza przyczyna rozwoju epidemii COVID-19 – dodaje. – Nie jesteśmy w stanie kontrolować osób, które nie mają jeszcze objawów, a są najbardziej zakaźne.
PYTANIA O REMDESIWIR
W ostatnim czasie pojawiło się dużo pytań odnośnie do remdesiwiru. Związane jest to z doniesieniem opublikowanym przez Światową Organizację Zdrowia, która zakwestionowała jego skuteczność. Co dziś wiemy na ten temat?
Badania pokazały, że remdesiwir pomaga osobom zakażonym otrzymującym tlen.
Pacjenci z łagodniejszym przebiegiem choroby, którzy nie wymagają podawania tlenu (zatrzymali się na I stadium choroby), ci, u których saturacja nie spada poniżej 95 proc., nie wymagają podawania remdisiwiru.
Jednak nie powinno się stosować tego leku u pacjentów wymagających podawania dużych ilości tlenu i u pacjentów z mechaniczną wentylacją.
A co w takim razie z doniesieniami WHO?
– Niestety, badanie WHO (program „Solidarity”) nie zostało najlepiej zaplanowane, a interpretacja jego wyników pozostawia sporo do życzenia. W ocenie skuteczności oparto się wyłącznie na śmiertelności. Tymczasem w obecnej sytuacji bardzo ważna jest też możliwość szybszego wypisania pacjenta do domu, gdyż zwalnia to miejsce niezbędne do hospitalizacji kolejnego chorego – uważa prof. Flisiak.
STADIUM TRZECIE
3 To stadium z niewydolnością oddechową. Dochodzi tu do wspomnianej wcześniej burzy cytokinowej. Saturacja tlenowa spada poniżej 90 proc. Zwykle jest to drugi tydzień choroby. Pacjent wymaga hospitalizacji.
Wirus nie odgrywa już w zasadzie żadnej roli w procesie chorobowym – najwyżej minimalną. Nie ma już sensu stosowanie remdesiwiru lub jakiegokolwiek innego leku przeciwwirusowego.
Teraz zwalcza się tylko proces zapalny.
– W Polsce bardzo wcześnie zaczęliśmy stosować na tym etapie tocilizumab [lek hamujący działanie układu odpornościowego, stosowany dotychczas głównie w reumatoidalnym zapaleniu stawów] – mówi prof. Flisiak. – Mimo że wiele innych towarzystw nie umieszcza w swoich rekomendacjach tocilizumabu, my twardo stoimy na stanowisku, że powinien on być stosowany. Zaczęliśmy go wcześniej stosować, mamy już opublikowane wyniki naszych obserwacji. Każdy lekarz, który widział pacjenta ozdrowiałego po tocilizumabie, będzie do niego przekonany. Nie zawsze, ale w bardzo wielu przypadkach uratował on życie naszym chorym. Jesteśmy co do tego przekonani – podkreśla uczony.
Alternatywnie do tocilizumabu lub jednocześnie z nim w trzecim stadium choroby stosuje się deksametazon. Jako leczenie wspomagające stosuje się też heparynę drobnocząsteczkową. Oprócz tego – leczenie objawowe, nawodnienie i tlenoterapię nisko- lub wysokoprzepływową.
STADIUM CZWARTE
4 Jest to stadium, w którym dochodzi do ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).
Zwykle mamy wówczas brak efektów dotychczasowego leczenia, pacjent wymaga hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii. Wtedy również konieczne jest z reguły podłączenie do respiratora lub zastosowanie ECMO (sztucznego płucoserca).
Wcześniej zaleca się stosowanie dużych dawek deksametazonu. Stosuje się również inny steryd – metyloprednizolon.
+