El primer pangenoma humano acelera la medicina a la carta
▸Creado a partir de 47 genomas distintos, refleja por primera vez la diversidad genética de las principales etnias ▸Mejorará el tratamiento de enfermedades congénitas y ayudará a entender el origen de nuestra especie
El 6 de abril de 2000, se anunció el borrador del primer genoma humano, la ‘receta’ que contiene toda la información para que una persona se pueda desarrollar y crecer. No estaba todo hecho: había ‘huecos’ –el primer proyecto solo completaba el 92% del genoma– y hubo que esperar hasta 2021, cuando se generó la primera secuencia completa, la receta entera del funcionamiento del ser humano.
Pero, como en toda buena receta, cada uno tiene su propia versión. Porque aunque todas las personas pertenezcamos a la especie humana, somos un compendio de diversidad genética que provoca que, por ejemplo, los inuits toleren mejor el frío; que los miembros de la tribu africana de los bajau laut, también llamados nómadas del mar, puedan permanecer en apnea hasta 13 minutos. Usted mismo no tiene que viajar muy lejos para encontrar diferencias: le separa del resto de personas, de media, un 0,4% de su genoma, incluidos sus parientes más cercanos.
Todas esas variaciones se escapaban al Proyecto del Genoma Humano. Incluso cuando se completó hace dos años. El problema estaba en que esos datos reflejaban principalmente la información de una sola persona, un solo perfil. Ahora, un equipo internacional ha conseguido el borrador del primer pangenoma, una herramienta que aúna los genomas casi completos de 47 personas cuya ascendencia se remonta a diferentes poblaciones de todo el mundo. Los resultados se publicaron ayer en cuatro estudios en la revista ‘Nature’.
«Todo el mundo tiene un genoma único, por lo que el uso de una única secuencia genómica de referencia para cada persona puede generar sesgos», explica Adam Phillippy, investigador principal en la Rama de Genómica Computacional y Estadística dentro del Programa de Investigación Intramural del NHGRI y coautor del estudio principal. «Por ejemplo, predecir una enfermedad genética podría no funcionar tan bien para alguien que no tiene un genoma tan parecido al de referencia».
Al respecto, ya se conocen casos concretos: el riesgo de sufrir angioedema (inflamación de las capas profundas de la piel), provocado por inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, usados en fármacos para evitar la tensión arterial, es tres veces superior en los pacientes negros que en los de otra raza. Otra reacción originada por los medicamentos cardiovasculares, la tos, es también casi tres veces más frecuente en los enfermos asiáticos que entre los de raza blanca. Y cada día se descubren más y más diferencias de este tipo.
Un 99,9% iguales
«En lo substancial, nos parecemos al 99,9% a otras personas. Pero si tenemos 3.000 millones de pares de letras en nuestro genoma (3.000 millones de nuestra madre, y otros 3.000 millones de nuestro padre), esto representa entre 3 y 6 millones de letras que, como mínimo, son distintas entre cualquier par de seres humanos», explica a ABC Lluis Montoliu, investigador y vicedirector del Centro Nacional de Biotecnología (CNBCSIC) y en el Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (Ciberer-ISCIII). «Entre esas diferencias, se hallará la responsable de la enfermedad congénita que padezcamos. El pangenoma tiene en cuenta esas diferencias de forma sistemática. Esa es su principal novedad», señala Montoliu.
Las muestras para elaborar estos primeros 47 genomas (que se pretenden ampliar hasta los 350 en 2024) se extrajeron de personas que participaron en el Proyecto 1000 Genomas, un esfuerzo internacional completado en 2015 que pretendía reflejar la mayor diversidad genética posible gracias al ADN de un millar de personas de diversa ascendencia (si bien la más representada aquí era la africana y la de Oriente Medio).
Una vez creados, se creó una herramienta para compararlos, que es, de forma muy sencilla, algo así como un libro desplegable: las bases de los genomas se comparan unas con otras en su punto justo, pudiendo acercar la vista hacia áreas más concretas y observar dónde existen las diferencias.
Así, esas distinciones pueden ser pequeñas, de tan solo una o unas pocas ‘letras’ (bases) de ADN; o, por el contrario, puede tratarse de trozos más grandes, llamadas variantes estructurales, con 50 pares de bases o más de diferencia. En el caso de estas últimas, los científicos saben que pueden tener importantes implicaciones para la salud. Sin embargo, hasta ahora, no se había podido identificar más del 70% de ellas, ya que solo teníamos un genoma individual.
En concreto, el pangenoma ha añadido 119 millones de nuevas bases de las que aproximadamente 90 millones se derivan de la variación estructural. Aquí se ha observado que estos trozos cambiantes son muy complejos: pueden invertirse, eliminarse, incluirse, repetirse... Esos cambios son los responsables de que los fármacos funcionen de una determinada forma para un grupo y no para otro; o que determinadas enfermedades afecten a una etnia y pasen por alto otras.
Según señala Montoliu, la aplicación más inmediata será la mejora del diagnóstico genético de enfermedades congénitas. «En aproximadamente el 30% de las enfermedades raras congénitas de los pacientes diagnosticados somos incapaces de encontrar la causa de la enfermedad, la mutación que lo explique. Puede ser porque debamos buscar otros genes distintos o porque la zona que contiene la mutación
La intención del Consorcio del Pangenoma Humano es aumentar la muestra en 350 genomas diversos para el próximo año