La ciencia estrecha el cerco al cáncer de mama
Descubierto un mecanismo clave en la resistencia a la terapia
Investigadores del hospital Memorial Sloan Kettering de Nueva York han descubierto por qué el cáncer de mama metastásico se vuelve resistente a los fármacos desarrollados contra su alteración genética más común. El avance, presentado en el último número de la revista Science, abre una vía de tratamiento contra este tipo de cáncer que suele tener mal pronóstico.
“Ya estamos trabajando para desarrollar nuevos tratamientos a partir de estos resultados”, destaca Josep Baselga, director médico del hospital Memorial Sloan Kettering, que ha liderado la investigación.
Además de su trascendencia clínica, la investigación es importante también desde un punto de vista conceptual porque establece por primera vez la influencia de alteraciones epigenéticas en la evolución del cáncer de mama. A diferencia de las mutaciones genéticas, que modifican de manera irreversible el ADN de las células, las alteraciones epigenéticas modifican el nivel de actividad de los genes y en teoría son reversibles.
La investigación se ha centrado en el grupo mayoritario de cáncer de mama, llamado de receptores de estrógenos positivos, que representa el 70% de todos los casos de la enfermedad. Dentro de este grupo, la mutación más común afecta al gen que produce la proteína PI3K, que se da en el 43% de las pacientes con receptores de estrógenos positivos. Esta proteína coordina funciones esenciales de las células como el crecimiento y la supervivencia. Cuando está alterada por la mutación genética, favorece la progresión del cáncer.
De ahí que el desarrollo de fármacos inhibidores de PI3K, que aún no están comercializados, haya sido recibido como un prometedor avance en el tratamiento de los cánceres de mama metastásicos. Los primeros estudios con estos fármacos confirmaron que tienen una potente acción antitumoral. Sin embargo, los ensayos clínicos presentados en los dos últimos años han revelado que la eficacia de estos fármacos dura poco, ya que el cáncer pronto se vuelve resistente a ellos. Esta adaptación tan rápida de las células tumorales ha sorprendido a los investigadores, que esperaban beneficios más duraderos de los in-
hibidores de PI3K. Baselga y su equipo han encontrado ahora la explicación.
Los ensayos clínicos han mostrado que, cuando se inhibe la proteína PI3K, se acaban reactivando los receptores de estrógenos, lo que induce la proliferación de las células tumorales. A partir de esta observación, los investigadores han analizado el epigenoma de células de cáncer de mama obtenidas de pacientes tratadas con inhibidores de PI3K.
El análisis revela que estos fármacos desencadenan un efecto dominó en el interior de las células que acaba estimulando los receptores de estrógenos. La pieza clave en este efecto dominó es una proteína llamada KMT2D, que se activa con los receptores de PI3K y desencadena una cascada de reacciones bioquímicas.
En experimentos realizados con células de biopsias de pacientes, se ha confirmado que, cuando se elimina la proteína KMT2D, dejan de activarse los receptores de estrógenos. Experimentos realizados con ratones han mostrado cómo elimi- nar la KMT2D y al mismo tiempo inhibir la PI3K consigue reducir los tumores de manera eficaz.
Estos resultados sugieren dos posibles estrategias para combatir los cánceres de mama metastásicos con mutaciones en el gen que produce la proteína PI3K.
Una opción es combinar dos fármacos, uno para inhibir PI3K y el otro para inhibir los receptores de estrógenos. De este modo, se seguiría activando la proteína KMT2D pero dejaría de tener un efecto perjudicial, ya que no encontraría receptores de estrógenos sobre los que actuar.
Ya hay dos ensayos clínicos en curso, ambos con participación de hospitales españoles, para probar esta estrategia. Los resultados se conocerán este mismo año. “Si son positivos, se convertirá en el nuevo estándar para el tratamiento de tumores de mama con receptores hormonales positivos y mutaciones del gen PIK3CA”, que produce la proteína PI3K, vaticina Baselga.
La segunda opción, que tardará más en dar frutos, consiste en atacar directamente la proteína KMT2D. En estos momentos “no hay ningún inhibidor específico de esta proteína, pero es una diana terapéutica prometedora”, añade el director médico de Memorial Sloan Kettering. “Ya estamos trabajando para producir fármacos contra KMT2D. Es uno de nuestros nuevos proyectos”.
Hay otros tipos de cáncer en los que se ha observado la influencia de factores epigenéticos. Entre ellos, los de próstata, algunas leucemias y linfomas. Ya se han desarrollado fármacos para contrarrestar alteraciones epigenéticas en estos cánceres. La nueva investigación es la primera que identifica mecanismos epigenéticos en la progresión del cáncer de mama.
Según Baselga, “esta investigación es un ejemplo perfecto de cómo las observaciones clínicas pueden guiar la investigación fundamental. La reactivación de los receptores de estrógenos explica la resistencia a muchos tratamientos y las recidivas tardías en muchos casos de cáncer de mama. El mecanismo epigenético que hemos descubierto es una pieza más del puzzle, posiblemente una de las más centrales. Estamos estrechando el cerco. Mi sueño es poder evitar que la célula tumoral tenga capacidad de reacción inmediata. La manera de conseguirlo es atacando mecanismos epigenéticos”.