Un hallazgo de Massagué arroja luz sobre la metástasis
Massagué descubre cómo el cáncer elude la inmunidad al llegar a otros órganos
Hay una fase clave en la progresión del cáncer. Se produce cuando las células que han salido del tumor primario se instalan en los órganos en que tal vez en un futuro causarán metástasis. De lo que ocurra en esta fase depende que el cáncer quede atrás como una enfermedad ya superada o que vuelva a aparecer más adelante.
El investigador Joan Massagué ha descubierto ahora cómo esas células capaces de causar metástasis escapan a la vigilancia del sistema inmunitario y permanecen camufladas durante meses o durante
Las células tumorales entran en un estado de hibernación que las hace indetectables durante meses o años
años. Lo hacen convirtiéndose en células madre, reduciendo su actividad al mínimo y eliminando de sus membranas toda señal que pueda llamar la atención de las células inmunitarias. Como un animal que hiberna, entran en un estado de latencia que las hace indetectables.
La investigación, presentada en el último número de la revista Cell, supone un avance conceptual en la comprensión del origen de las metástasis. Asimismo, puede abrir la vía a nuevos tratamientos para evitar que los cánceres progresen y formen tumores en órganos distantes.
“Comprender la metástasis latente representa una gran oportunidad inexplorada que puede te- ner un gran impacto” para mejorar el tratamiento del cáncer, declara Massagué, director del Instituto Sloan-Kettering de Nueva York. El investigador recuerda que las metástasis son la causa de la mayoría de las muertes por cáncer, ya que gran parte de los tumores primarios no afectan a órganos vitales, pero las metástasis sí lo hacen.
La visión de las metástasis que emerge de las últimas investigaciones rompe con la visión clásica según la cual los tumores prima- rios van liberando células a lo largo del tiempo, algunas de las cuales ya han adquirido las alteraciones genéticas necesarias para formar tumores en otros órganos.
Según la nueva visión, los tumores liberan desde sus primeros
La investigación puede abrir la vía a nuevos tratamientos para evitar que los cánceres progresen
días una gran cantidad de células al torrente sanguíneo. La gran mayoría de estas células son identificadas y destruidas por el sistema inmunitario (véase el gráfico). Pero algunas de ellas consiguen llegar hasta otros órganos e instalarse allí.
Massagué las compara a semillas. El cuerpo de una persona con cáncer queda sembrado de células tumorales desde las primeras fases de la enfermedad. No hay razón para alarmarse, advierte el investigador, porque “la metástasis latente aún no es una metástasis. Del mismo modo que todos albergamos millones de bacterias patogénicas en nuestro cuerpo sin que causen una infección, porque las defensas inmunitarias las mantienen a raya, podemos tener metástasis latentes que nunca llegarán a causar complicaciones”.
La nueva investigación es la primera que revela cómo estas células latentes se esconden del sistema inmunitario. También es la primera que presenta una estrategia para atacarlas y prevenir de este modo que den lugar a metástasis.
El trabajo se ha basado en cánceres de mama y de pulmón. En experimentos realizados con cultivos celulares y con ratones, los investigadores han identificado células capaces de entrar en estado de latencia. Estas células se han mostrado capaces de infiltrarse en órganos como los riñones, el cerebro y, en el caso del cáncer de mama, los pulmones.
Una vez han llegado al destino, las células latentes entran en un estado de quiescencia. Esto significa que se abstienen de proliferar y se quedan agazapadas esperando el momento de entrar en acción. De vez en cuando, de manera aparentemente aleatoria, hacen un intento de multiplicarse. Las células NK del sistema inmunitario detectan las nuevas células tumorales recién formadas y las eliminan sin miramientos. El nombre NK, no en vano, corresponde a las iniciales de natural killer (asesinas naturales, en inglés): son un brazo armado del sistema inmuni- tario. Pero ni tan solo las NK consiguen eliminar las células latentes iniciales, que entran de nuevo en un estado de quiescencia esperando una nueva ocasión para proliferar.
¿Cómo lo hacen estas células latentes para escabullirse de las NK?, se preguntaron Massagué y su equipo. Según los resultados presentados en Cell, las células procedentes de cáncer de pulmón lo hacen activando la proteína SOX2 y las de cáncer de mama, activando la proteína SOX9.
Estas dos proteínas son primas hermanas. Son lo que los biólogos moleculares llaman factores de transcripción, es decir, proteínas que regulan el funcionamiento de múltiples genes y que cambian el comportamiento de las células.
Cuando se activan SOX2 o SOX9, las células tumorales se comportan como células madre. A partir de este momento, inhiben un importante grupo de proteínas llamado WNT (pronúnciese uint), que, entre otras funciones, regulan la proliferación de las células. Al inhibirse WNT, las células tumorales entran en estado de quiescencia. Y al entrar en estado de quiescencia, arrían las señales de sus membranas que podrían alertar al sistema inmunitario.
“La interacción entre las células cancerosas y los distintos componentes del sistema inmunitario tiene un papel crucial en la progresión tumoral”, escriben los investigadores en Cell. Los nuevos resultados explican que cuando hay células NK infiltradas en los tumores, el pronóstico del cáncer sea mejor.
Además, abren la vía a eliminar las células latentes si se consigue que estas vuelvan a exhibir en su membrana las señales que las hacen visibles para las células NK. Posiblemente en el futuro “podremos intervenir farmacológicamente para volver a exponer las células latentes a la inmunidad”, declara Massagué. “Se trata de hacer inmunoterapia contra la metástasis latente para prevenir la metástasis real”.
Una última consecuencia relevante de la investigación es que no conviene estimular la proliferación de las células para tratar tumores residuales, una estrategia terapéutica que se ha propuesto para algunos cánceres. La lógica de esta estrategia es que los tratamientos actuales son efectivos contra células que proliferan, pero no contra las que están en estado latente; por lo tanto, si se obliga a las células a salir de su escondite y proliferar, tal vez se podrían eliminar. El riesgo es que, al activar las células latentes, “se podrían provocar metástasis en un intento de prevenirlas”, advierte Massagué.