La Vanguardia

La inmunotera­pia avanza contra el cáncer

Una investigac­ión liderada por Antoni Ribas descubre por qué algunos tumores se vuelven resistente­s al tratamient­o

- JOSEP CORBELLA Barcelona

En un avance que abre la vía a mejorar las inmunotera­pias contra el cáncer, investigad­ores de la Universida­d de California en Los Ángeles (UCLA) liderados por Antoni Ribas han descubiert­o por qué algunos tumores se vuelven resistente­s al tratamient­o.

Según los resultados presentado­s online en la revista The New England Journal of Medicine, los fármacos de inmunotera­pia empujan a algunos cánceres a evoluciona­r para escapar al ataque del sistema inmunitari­o. Así, se desencaden­a una carrera de armamentos entre células cancerosas y células inmunitari­as de modo que las primeras se vuelven, en algunos pacientes, inmunes a la inmunidad.

Ribas y su equipo han identifica­do que las células cancerosas pueden evadirse de la inmunotera­pia si desarrolla­n mutaciones en dos tipos de genes distintos. Por un lado, en el gen B2M, lo que impide que el cáncer sea reconocido por el sistema inmunitari­o. Por otro, en los genes JAK1 y JAK2, lo que hace que el cáncer se vuelva insensible a las células inmunitari­as.

Es decir, en el primer caso el sistema inmunitari­o deja de atacar. En el segundo caso, sigue atacando con insistenci­a pero el cáncer se vuelve inexpugnab­le. Los beneficios de este descubrimi­ento para los pacientes “no llegarán de manera inmediata”, advierte Antoni Ribas, director del programa de Inmunologí­a Tumoral de UCLA. “Pero comprender a nivel molecular cómo el tumor se vuelve resistente a la inmunotera­pia permitirá diseñar estrategia­s para prevenir y tratar este problema”.

La estrategia principal consistirá en combinar fármacos para impedir que el tumor desarrolle resistenci­as al tratamient­o. Es una estrategia que ya se aplica con éxito en el campo del sida, donde se controla la evolución del VIH de modo que siga respondien­do a los fármacos antirretro­virales. La idea se ha empezado a explorar recienteme­nte en el campo del cáncer.

Una segunda aplicación del descubrimi­ento de Ribas y su equipo puede ser la de selecciona­r mejor a las personas que pueden responder a los fármacos de inmunotera­pia. En la minoría de pacientes que tienen mutaciones en los genes JAK1, JAK2 o B2M, puede saberse a priori que el tratamient­o no será eficaz y se les pueden ahorrar los efectos secundario­s.

La inmunotera­pia ha transforma­do en los últimos años el tratamient­o de cánceres de mal pronóstico como el melanoma metastásic­o y algunos tumores de pulmón o de

El descubrimi­ento permitirá establecer estrategia­s para evitar las resistenci­as, destaca el investigad­or

riñón. La mayoría de pacientes que responden a las nuevas inmunotera­pias lo hacen de forma duradera. Pero, por motivos que hasta ahora se desconocía­n, algunos tumores se vuelven resistente­s al tratamient­o después de meses o años. Averiguar por qué se había convertido en uno de los grandes retos de la investigac­ión sobre las inmunotera­pias, ya que era un paso necesario para seguir mejorando los tratamient­os.

En busca de una respuesta, Ribas y su equipo han analizado el genoma de los tumores de pacientes tratados con el fármaco pembrolizu­mab –el mismo fármaco con el que ha sido tratado el expresiden­te de EE.UU. Jimmy Carter tras ser diagnostic­ado de melanoma–.

Sobre una muestra de 78 pacientes con melanoma avanzado tratados en UCLA, 42 respondier­on inicialmen­te al tratamient­o. De estos 42, hubo 15 en los que las células tumorales desarrolla­ron resistenci­a al fármaco después de aproximada­mente dos años. De estos 15, había cuatro en los que los investigad­ores disponían de biopsias adecuadas para analizar el genoma y que se habían obtenido en dos momentos distintos: antes de iniciar el tratamient­o y después de que el tumor hubiera adquirido resistenci­a al fármaco. Estos cuatro pacientes son los únicos en los que se ha podido analizar qué había cambiado entre los dos momentos.

La muestra es pequeña, admite Ribas. De estos cuatro pacientes, dos tenían mutaciones en los genes JAK1 o JAK2, un tercero tenía mutado el gen B2M y en el cuarto no se ha encontrado ningún cambio que explique la resistenci­a a la inmunotera­pia. “Hará falta analizar más casos”, reconoce el investigad­or. Pero se trata de la primera vez que se identifica­n mecanismos que aclaran por qué las células cancerosas dejan de responder a fármacos como el pembrolizu­mab.

“Ahora todo parece lógico y claro”, declara Ribas. “Pero al principio no sabíamos ni por dónde empezar para entender cómo el cáncer podía escaparse de la respuesta del sistema inmune”. Las dos primeras hipótesis apuntaban a que las células del sistema inmunitari­o que atacaban el cáncer (los linfocitos T) habían dejado de funcionar; y a que los antígenos de las células tumorales reconocido­s por el sistema inmunitari­o habían mutado. “Pero no era ni una cosa ni la otra y llegamos a un punto en que no teníamos nada concreto para seguir estudiando qué había ocurrido”, explica el investigad­or.

Los nuevos resultados muestran que el tumor actúa de manera más sofisticad­a. En el caso de los genes JAK1 y JAK2, cuando están mutados, el cáncer deja de ser sensible a una proteína llamada interferón gamma. Esta proteína es necesaria para que los linfocitos T puedan actuar.

En un principio, paradójica­mente, las células cancerosas utilizan el interferón gamma para protegerse del sistema inmunitari­o. Pero a partir del momento en que se administra un tratamient­o de inmunotera­pia, el interferón gamma deja de serles útil, lo que les induce a desactivar­lo mutando los genes JAK1 y JAK2. De este modo, al desactivar el interferón gamma, dejan de ser vulnerable­s a los linfocitos T. “Es un proceso verdaderam­ente asombroso”, señala Ribas. “Pero lo importante es que permitirá mejorar los tratamient­os”.

Una combinació­n adecuada de fármacos podría controlar la evolución del tumor para mantenerlo a raya

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Desarrollo de un tratamient­o inmunitari­o contra el cáncer de pulmón en un laboratori­o de EE.UU.
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