Hans Clevers
Este científico holandés es pionero en la fabricación de organoides, unos entes vivos creados con células madre. No son órganos, pero comparten su misma estructura y funcionamiento, lo que permite probar terapias y fármacos, y en el futuro, quién sabe.
Este genetista holandés es pionero en organoides, entes creados con células madre que comparten la estructura de los órganos y permiten probar terapias y fármacos.
Hans Clevers es un biólogo neerlandés de sesenta años apasionado por la ciencia que ha encontrado oro, metafóricamente hablando: cultiva organoides o miniórganos humanos en su laboratorio del Instituto Hubrecht para la Biología del Desarrollo, en la Universidad de Utrecht. Cuando empezó su carrera profesional hace tres décadas, ni él mismo preveía alcanzar ese resultado: “Yo había estudiado biología, pero lo que me interesaba eran las preguntas más profundas. No sabía lo que iba a descubrir, ni el impacto que podría tener”, reconoce Clevers a MUY echando la vista atrás.
Los organoides ya han mejorado la vida de unos cuantos pacientes de fibrosis quística, una enfermedad incurable y hereditaria que provoca la acumulación de un moco espeso en los pulmones que acaba matando a los enfermos antes de que alcancen los cincuenta años –y a veces mucho antes–. De cara al futuro, se espera que ayuden a revolucionar la investigación de nuevos fármacos, a impulsar terapias personalizadas contra el cáncer y a ratificar el viejo sueño de la medicina regenerativa de que las propias células humanas puedan usarse para reparar órganos enfermos.
Los organoides no se parecen a ningún otro avance conocido. Se trata de estructuras tridimensionales de células que se organizan entre sí e imitan la forma y las funciones de los órganos reales, aunque no lo son. Cuando se habla de desarrollar tejidos humanos fuera del cuerpo, se usan diferentes técnicas siempre con la idea de replicar lo que hacen las células madre de forma natural para formar un embrión. “Este tipo de células pueden fabricar cualquier tejido biológico, como los del intestino, el cerebro o el hígado, pero cuando las cultivas son solo células madre; tienes que decirles en qué quieres que se conviertan”, precisa Clevers.
La idea de usar células embrionarias para regenerar órganos que empiezan a fallar es muy atractiva, pero tiene sus complicaciones. Hoy es posible extraer células madre embrionarias a partir de embriones humanos que se han descartado en los procesos de fertilización in vitro y forzarlas a que fabriquen tejidos de piel, músculo, nervio o hueso. Pero hay que conseguir que sean compatibles con el paciente y, además, este proceso destruye el embrión, lo que genera una considerable polémica bioética.
EN 2006 SE ABRIÓ OTRA PUERTA A LA INVESTIGACIÓN
con células IPS o embrionarias sintéticas, que le valieron a Shinya Yamanaka el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2012. Clevers explica cómo funcionan: “Puedes coger cualquier célula mía, de un pelo que tenga mi ADN, y en el laboratorio convertirla en algo que se parece mucho a las células embrionarias. Así que, en teoría, se podrían usar para fabricar cualquier parte de mi cuerpo”. De hecho hay varios centros de investigación en el mundo que utilizan células IPS para cultivar minicerebros, minirriñones o miniintestinos, pero el inconveniente, según este experto, es que el procedimiento necesita unos nueve meses para completarse.
En cambio, los organoides que él fabrica están hechos a partir de células madre adultas, que se encuentran en cualquier órgano y son específicas. Si están en la piel, permiten cultivar piel. Si son del hígado o del intestino, dan lugar a organoides de hígado o de intestino. “Extraemos una pequeña muestra de tejido en una biopsia, por ejemplo, un fragmento de colon de un paciente con fibrosis quística. Con ello podemos fabricar un organoide de colon, pero no un riñón. Nuestra tecnología necesita el tejido que contiene sus células madre”.
Clevers y su equipo han desarrollado un método revolucionario para obtener estas células de forma rápida y segura. Cuando reciben en su laboratorio una muestra de tejido de un enfermo o un donante, la preservan en hielo, a 0 ºC, durante dos o tres días. Después aíslan las células madre y eliminan el resto, las cultivan y en dos semanas obtienen el organoide.
“El proceso cuesta entre dos y tres mil euros por paciente, y eso que aún no está optimizado”, dice Clevers. Se ríe cuando le pregunto si ha dado con una mina biológica: “Sí, hemos encontrado oro. Después de publicar muchos estudios, nuestro método empieza a ser aceptado. Al principio muchos colegas no se creían que fuera tan sencillo. Pero a veces las soluciones a los problemas son simples”.
ELS VAN DER HEIJDEN SUFRE FIBROSIS QUÍSTICA DE
nacimiento. Cuando cumplió los cincuenta años se sentía peor que nunca y pensaba que iba a morir. Los fármacos en fase experimental que podrían ayudarla eran demasiado caros para esta mujer holandesa cuya historia aparece recogida en la revista Science. Entonces leyó en el periódico la historia de Fabian, un niño que había
salvado la vida gracias a un minicolon fabricado por Clevers a partir de una muestra de tejido del colon del propio paciente. El pequeño tenía una mutación rara de la enfermedad, pero el fármaco ivacaftor funcionó en el organoide y Fabian mejoró. Clevers repitió el sistema con Els, y el tratamiento produjo en ella una especie de milagro en apenas un par de semanas. Se curó.
“Tenemos 250 pacientes de fibrosis quística”, dice Clevers, que ha construido con sus tejidos un biobanco de organoides de colon e intestino. Luego los somete a la acción de, según él, fármacos nuevos muy caros, para ver si responden, en cuyo caso se abre una puerta de esperanza a estas personas que pensaban que todo estaba perdido.
¿Y los organoides podrán ayudar también a luchar contra los tumores? Desde hace décadas, los médicos siguen un procedimiento estándar contra las enfermedades infecciosas, como la neumonía: extraen del pulmón una muestra de la bacteria y la someten a la acción de una serie de antibióticos. De ellos, el que funciona se administra después al enfermo para curar la infección. En el caso del cáncer de colon, por ejemplo, los oncólogos eligen el tratamiento según las características del tumor que piensan que tiene más probabilidades de respuesta. “A diferencia de lo que ocurre con las bacterias, los médicos no han ensayado el tratamiento previamente. Solo saben que el enfermo está en un grupo cuya respuesta positiva a la terapia es, por ejemplo, del 40 %. No es medicina personalizada, sino estadística”, advierte Clevers.
EN ESE SENTIDO, LA ESTRATEGIA QUE ÉL SIGUE RECUERDA
a la de la lucha contra la neumonía. En vez de extraer la bacteria, su equipo cultiva un organoide de colon canceroso a partir del propio enfermo. “Le aplicamos todos los fármacos disponibles y vemos cuál mata las células cancerosas y cuál no”. En cada paciente la historia es diferente, aunque “con el cáncer el asunto es más difícil que con la fibrosis quística”, admite Clevers.
El biólogo neerlandés es capaz de predecir la eficacia de los fármacos gracias a los organoides. “Estos son más precisos que las estadísticas que manejan los oncólogos. Hemos publicado resultados sobre el cáncer de colon, de próstata, de páncreas y de mama, y vamos a verificar si lo que sucede en el laboratorio se repite en los pacientes. Aún no podemos determinarlo con seguridad, pero los resultados son muy prometedores”.
Los organoides pueden mejorar el modelo de investigación de nuevos fármacos. Lanzar uno al mercado es un proceso lento y caro. Hay que probar moléculas que funcionan en cobayas, normalmente ratones modificados genéticamente para albergar tumores humanos. Pero muchas veces, esos costosos ensayos fracasan en las personas, sin que se sepa la causa.
Muchos oncólogos dirían que si el problema fuera curar el cáncer en los ratones, ya se habría encontrado la solución definitiva hace mucho tiempo. Los organoides de Clevers suponen un paso importante, aunque no definitivo: “Son rápidos y baratos de obtener, pero no sustituyen a un ser humano al completo. Podemos cultivar las células aisladas que causan el problema, sin embargo, un tumor es algo más que una colección de células cancerosas, pues hay vasos sanguíneos y células inmunológicas en el tejido tumoral”.
No obstante, cree que los miniórganos humanos van a revolucionar el método para obtener fármacos más eficaces, aunque proseguirán los ensayos en animales: “Una posibilidad será el trasplante del organoide al animal para que desarrolle un tumor auténtico con todos esos elementos. Aun así, se seguirán usando los métodos de ensayo tradicionales”.
CON EL TIEMPO, EL PAPEL DE ESTOS BIORREPLICANTES SERÁ
cada vez más importante. Muchos laboratorios han tomado nota de las técnicas de Clevers y están cultivando organoides a los que añaden venas y arterias, nervios y sistemas inmunológicos. Esto alimenta la posibilidad de crear órganos humanos a partir de células del propio paciente. ¿Lo ve factible Clevers?
“Un órgano –dice– es mucho más que una colección de células. Tiene infraestructuras sanguíneas, si se trata de un riñón debe poseer un tracto urinario... Pero es un campo emergente y ya hay varios institutos que están dedicados a fabricarlos e imprimir órganos hechos de biomateriales en tres dimensiones”.
Sin embargo, una cosa es la bioestructura y otra distinta las células que la rellenan. Si se logra algún día cultivar órganos, el proceso tendrá que pasar por un matrimonio bien avenido entre los bioingenieros, que saben poco de la biología de las células y mucho de biomateriales compatibles con el cuerpo humano, y biólogos como Clevers, que les proporcionarán las estirpes celulares adecuadas en cada caso.
“Hay mucha actividad y se publica mucho, pero creo que quedan décadas para llegar a
cultivar órganos humanos. Eso sí, en el futuro habrá bioingenieros trabajando con células madre que usarán organoides junto con impresoras en 3D y biomateriales para diseñar tejidos y órganos que funcionen”.
Los órganos cultivados y reimplantados al enfermo constituyen uno de los objetivos más espectaculares de la medicina regenerativa con la que sueña Clevers, pero existe un paso intermedio que parece más plausible y cercano en el tiempo. Un paciente con el hígado o el intestino dañado podría beneficiarse del trasplante de un organoide cultivado a partir de células hepáticas o intestinales sanas. En ambos casos lo que se busca es la “reparación celular. No se trata de hacer un órgano nuevo, sino de usar el existente y lograr que las células enfermas sean reemplazadas por otras sanas procedentes del organoide. Así de sencillo”, explica Clevers.
SU EQUIPO YA HA PROBADO ESTA IDEA EN COBAYAS
con el hígado parcialmente destruido. Cultivan organoides en el laboratorio y luego inyectan sus células de nuevo al animal. Las sanas logran reconstruir el órgano probablemente porque, aunque esté enfermo, mantiene sus bioestructuras durante un tiempo, según Clevers. “Si en ese periodo se reemplazan las células hepáticas afectadas por las que están bien, se puede aprovechar la infraestructura del hígado sin tener que recurrir a la bioingeniería”.
Este científico está convencido de que la regeneración llegará a lograrse con órganos humanos gracias a células provenientes del propio paciente o incluso de donantes, ya que existen técnicas para hacerlas compatibles. Aún es pronto para eso, pero sin duda supondría la implantación de la medicina regenerativa personalizada.
De momento, hay que quitar el término regenerativa de esa ecuación, seguir investigando y sobre todo vencer los miedos de las autoridades que regulan estos protocolos ante las hipotéticas consecuencias negativas que pudieran tener. “Es algo tan novedoso que nadie sabe a ciencia cierta si resultará seguro o peligroso. Sabemos que en animales es un método fiable, hemos trasplantado las células y no desarrollan cáncer, pero todavía quedan años de estudio para que se permita implantarlo en seres humanos. Por eso de momento estamos centrados en la fibrosis quística y el cáncer. Cultivamos los organoides aislados y así resulta más fácil crear tratamientos para administrarlos después a los enfermos”, concluye Clevers.
“Se podrá trasplantar el organoide a un animal para probar en él tratamientos contra el cáncer”